GH 密室自行车议定书

是否循环GH分泌物的问题——如果是的话,如何——比几乎所有其他协议变量在peptide研究界引起更多的辩论。 一方面,有研究者运行连续数月的程序, 指出临床试验数据显示持续功效。 另一方面,有些人坚持严格上下时间表,以受体脱敏为必然因素,对ghrelin或GH受体造成作用。 如药理学数据所示,实际情况比两个营地通常承认的要细微。 不同的GH分泌物具有根本不同的去敏化剖面,"我是否应该循环?"的答案很大程度上取决于正在使用哪种化合物(或组合).

本指南研究了GH secretagogue desentialization背后的科学,分解了每个主要化合物类的循环考虑,并介绍了研究环境所使用的最常见的协议——连同其原理和局限性.

受体减敏的科学

受体脱敏是受体在长时间或反复接触后对刺激反应较弱的生物过程. 它是一种基本的药理现象,几乎适用于体内的每一个受体系统,包括GH分泌者针对的受体. 但是,不同受体类型和不同受体作用的韧带之间的脱敏率、程度和临床意义差别很大。

GH分泌物主要针对两个受体系统:生长激素分泌受体(GHS-R1a),又称Ghrelin受体,生长激素释放激素受体(GH-R). 了解每个受体如何响应持续刺激是理性循环决定的基础.

GHS-R1a(格里林受体)

Ghrelin受体是一种G蛋白结合受体(GPCR),与大多数GPCR一样,通过良好的特征分子机制进行脱敏. 当受体被反复激活时,细胞内动因子(特别是GRK2和GRK5)磷酸化受体的细胞内域,促进拘束蛋白的结合. 这种捆绑作用使受体与其G蛋白信号级联脱钩,并促进受体内化——受体从细胞表面被物理拉入细胞内体囊,减少可用的受体数量(下调调节).

Camina等人(2004年)的研究表明,在体外持续进行革林受体激活导致快速受体内化,约50%的细胞表面受体在激动剂接触后30分钟内内内化. 在vivo中,动力学更复杂,更依赖化合物,但原理坚持:持续刺激GHS-R1a会随着时间的推移减少受体的可用性.

重要的是,这种不敏感状态是可以逆转的。 一旦去除激动剂,内化受体就会被回收回细胞表面(敏化),通常需要数小时到数天的时间,这取决于之前去敏化的深度和持续时间. 这是周期外的生物基础,使受体种群得以恢复,恢复下一个周期的应变能力。

GHRH0 受体脱敏

GH受体与革雷林受体相比显示出显著不同的脱敏特征. 虽然GHRH-R也是一种气相化学还原剂,理论上受相同的去敏化机制的制约,但研究表明,它较能耐持续刺激下沉调节. 研究人类连续GHRH输液的研究表明,对GHRH的GH反应持续了很长时间,尽管急性峰值反应可能在数周至数月内有所减弱。

这种相对抗脱敏作用是GH模拟协议(CJC-1295,Sermorelin,Tesamorelin)与GHRP类化合物相比,常被认为更适合持续使用或延长使用的原因之一. 受体药理学真正支持不同化合物类采用不同的循环法.

化合物类减敏

个人的GH分泌者之间的不敏感程度差别很大。 本节概述现有研究显示的每个主要化合物的情况。

Hexarelin:最强烈的消沉

Hexarelin是GH分泌物中最明显与临床显著的去敏化有关. Rahim等人(1998年)的研究发现,对Hexarelin的急性GH反应在人类主体每天两次施药仅4周之后减少了约50-60%。 在连续使用8~12周后,GH反应在大多数学科中明显钝化. 这种去敏化似乎比其他ghrelin受体激动剂更迅速,也更明显,可能与Hexarelin在GHS-R1a中的高度强性和约束性亲和性有关。

社区共识反映了这一研究:六雷林议定书几乎普遍包括自行车,典型的建议是4-8周,然后是4-8周。 一些研究者完全出于这个原因避开了希塞勒林,更喜欢使用具有更持久功效的化合物.

GH和GHRP-6:中度减敏

GH和GHRP-6显示的去敏化程度比Hexarelin低,但随着时间的推移仍然有意义。 Bowers的研究(1998年)表明,连续GHRP-2的施药维持了数周的GH反应,但GH峰值振幅逐渐减弱。 临床研究的共识是,GHRP-2和GHRP-6在去敏化变得足够显著之前,持续使用8-12周的有益GH放电活动,值得中断。

从GHRP文献中得出的一个有趣的发现是,脱敏症似乎随着更频繁的服用而更加明显. 三次-每日GH显示8周的衰减比一次每日剂量要多,说明剂量间恢复时间即使在"上"周期内也很重要. 这使得一些研究人员更喜欢每天做一次或两次,而不是社区讨论中有时看到的每天三次的协议。

GH: 最小减敏

GH在ghrelin受体激动剂中占据独特的位置. 尽管在Hexarelin和GHRPs的同一受体上作用,Ipamorelin在实际中似乎产生的脱敏作用较少. 这一机制可能与其选择性特征有关,XIpamorelin是GHS-R1a的局部激动剂,具有很高的选择性,这意味着它比Hexarelin这样的完全激动剂激活受体的强度要小. 低强度受体激活一般会产生较少的内化和下调调节.

关于GH长时间的脱敏的临床数据是有限的,但现有证据表明,在连续使用至少8至12周的时间里保持了GH反应。 共同体关于延长Ipamorelin协议的报告(3至6个月)没有明显的功效损失是常见的,尽管这些传闻观察应适当谨慎地加以解释。

GH(Ibutamoren):可供使用的长期数据

GH拥有任何GH分泌物最广泛的长期临床数据,这使得去敏化问题更容易回答. Nass等人(2008年)的标志性研究连续12个月向健康的老年人施用MK-677,发现IGF-1高程在整个研究期间没有明显减弱。 这是最强的证据,证明一个格勒林受体激动剂可以通过连续使用来保持功效.

然而,在12个月期间,对每剂的急性GH反应确实显示出一些钝化,尽管GH仍在上升。 这表明急性GH脉冲振动与综合GH接触(如IGF-1所反映)之间的局部脱节——这种细微差别使去敏化叙述复杂化. 其实际含义是,MK-677在GH轴输出方面似乎适合继续使用,尽管出于代谢原因,其他考虑(胰岛素抗药性,下文讨论)可能倾向于循环.

GH 类比(CJC-1295,Sermorelin,Tesamorelin):低消化风险

GH 类比在GH分泌者中始终表现出最不敏感. Sermorelin已经在临床协议中使用了数月而未报告失去疗效. Tesamorelin,是FDA唯一批准的GHRH模拟,在临床试验持续使用26周期间表现出持续功效. CJC-1295(既有DAC,也有没有DAC)长期数据较为有限,但共享相同的受体药理学.

GH模拟物的低脱敏度剖面使得它们从循环角度上是最宽容的化合物. 许多研究者持续运行GHRH模拟协议,并主要为组合协议中的ghrelin受体激动元件保留循环.

共同自行车协议

GH peptide研究中使用的循环协议从简单到细化不等. 最常见的框架涉及两个层次的循环:微观循环(每周一次/关闭模式)和宏观循环(持续数周至数月的区块)。

5/2周议定书

5天,2天的休息协议是社区讨论中最广泛引用的每周自行车模式。 其理由是,每周2天的休息时间提供足够的剂量间恢复,以减缓受体的脱敏,同时又不会有意义地干扰持续GH高程,而这需要持续的GH刺激。 一些研究人员为了方便起见,将非日日与周末合用;另一些研究人员则在周中分发,以便间隔更均匀。

5/2协议的药理论证略微细微. 受体再敏化是一个历时数小时至数天的过程,每周2天的休眠可能或不足以有意义地扭转已经发生的去敏化. 协议可能比7/0(持续)使用的速度慢, 净效应可能是受体敏感度比宏观周期更逐渐下降.

宏观循环:8-12周开放,4-6周关闭

宏观循环的设计旨在为完全受体的再敏化提供更长的恢复期. 8-12周的周期大致相当于在GHRP类peptides的临床研究中明显出现显著的脱敏之前的窗口。 4-6周的假期是为了使受体完全恢复,所以下一个周期从一个完全敏感的基准开始。

在非期间,GH水平将下降至标的基线。 这一下降的速度取决于先前的IGF-1海拔水平和单个因子,但大多数研究者期望IGF-1在终止GH分泌后2-4周内返回近基线. 一些社区协议包含一个摄像头(在周期内的最后1至2周内减少剂量),而不是突然停止,尽管将GH分泌物粘合的生理原理不如皮质类固醇等化合物那么明确,在这些化合物中突然停止会造成反弹效应。