GH Secretagogue CyclismeProtocoles

La question de savoir si le cycle des sécrétaggues GH — et, dans l'affirmative, comment — génère plus de débats dans les communautés de recherche sur les peptides que presque toute autre variable protocolaire. D'un côté, vous avez des chercheurs qui utilisent des protocoles continus pendant des mois, ce qui indique des données d'essais cliniques montrant une efficacité soutenue. D'autre part, il y a ceux qui insistent sur des horaires stricts, citant la désensibilisation du récepteur comme une inévitabilité avec tout peptide qui agit sur le récepteur de ghréline ou GHRH. Comme l'indiquent les données pharmacologiques, la réalité est plus nuancée que l'un ou l'autre camp le reconnaît habituellement. Différents sécrétaggues GH ont des profils de désensibilisation fondamentalement différents, et la réponse à "devrais-je cycle?" dépend fortement de quel composé (ou combinaison) est utilisé.

Ce guide examine la science qui sous-tend la désensibilisation de la GH, décompose les considérations de vélo pour chaque grande classe de composés et présente les protocoles les plus couramment utilisés dans les milieux de recherche, ainsi que leurs justifications et leurs limites.

La science de la désensibilisation des récepteurs

La désensibilisation du récepteur est le processus biologique par lequel un récepteur devient moins sensible à un stimulus après une exposition prolongée ou répétée. C'est un phénomène pharmacologique fondamental qui s'applique à pratiquement tous les récepteurs du corps, y compris les récepteurs ciblés par les sécrétagogues GH. Cependant, le taux, l'étendue et la signification clinique de la désensibilisation varient énormément entre les différents types de récepteurs et les différents ligands agissant sur ces récepteurs.

Les sécrétagogues GH ciblent principalement deux systèmes récepteurs : le récepteur de l'hormone de croissance (GHS-R1a), également connu sous le nom de récepteur de la ghréline, et le récepteur de l'hormone de croissance libérant (GHRH-R). La compréhension de la façon dont chaque récepteur réagit à une stimulation soutenue est le fondement des décisions de vélo rationnelles.

SGH-R1a (récepteur de ghréline) Désensibilisation

Le récepteur de la ghréline est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui, comme la plupart des GPCR, subit une désensibilisation par des mécanismes moléculaires bien caractérisés. Lorsque le récepteur est activé à plusieurs reprises, les kinases intracellulaires (en particulier GRK2 et GRK5) phosphorylate le domaine intracellulaire du récepteur, favorisant la liaison des protéines d'arrêt. Cette liaison à l'arrêtine découple le récepteur de sa cascade signalante de protéines G et facilite l'internalisation des récepteurs – le récepteur est physiquement tiré de la surface cellulaire dans des vésicules intracellulaires, réduisant ainsi le nombre de récepteurs disponibles (régulation en baisse).

Recherche par Camina et al. (2004) ont démontré que l'activation prolongée des récepteurs de la ghréline in vitro a entraîné une internalisation rapide des récepteurs, avec environ 50 % des récepteurs de surface cellulaire internalisés dans les 30 minutes suivant l'exposition aux agonistes. In vivo, la cinétique est plus complexe et dépendante des composés, mais le principe est le suivant : la stimulation continue du SGH-R1a réduit la disponibilité des récepteurs au fil du temps.

Fait important, cette désensibilisation est réversible. Une fois l'agoniste enlevé, les récepteurs internalisés sont recyclés à la surface cellulaire (résensibilité), généralement sur une période d'heures à jours selon la profondeur et la durée de la désensibilisation antérieure. C'est la base biologique du cycle — les périodes d'arrêt permettent aux populations réceptrices de se rétablir et de rétablir leur réactivité pour la période suivante.

Désensibilisation du récepteur GHRH

Le récepteur GHRH présente un profil de désensibilisation sensiblement différent de celui du récepteur de la ghréline. Alors que GHRH-R est également un GPCR et théoriquement soumis aux mêmes mécanismes de désensibilisation, la recherche suggère qu'il est considérablement plus résistant à la dérégulation avec stimulation soutenue. Des études portant sur la perfusion continue de GHRH chez l'homme ont montré que la réponse GH à GHRH est maintenue sur de longues périodes, bien qu'il puisse y avoir une certaine atténuation de la réponse aiguë maximale sur des semaines à mois.

Cette résistance relative à la désensibilisation est l'une des raisons pour lesquelles les protocoles analogiques GHRH (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin) sont souvent considérés comme plus appropriés pour une utilisation continue ou prolongée par rapport aux composés de la classe GHRP. La pharmacologie des récepteurs soutient véritablement une approche cyclable différente pour différentes classes de composés.

Désensibilisation par classe de composés

Le degré de désensibilisation varie considérablement d'un secretagogues GH à l'autre. Cette section résume ce que la recherche disponible montre pour chaque composé majeur.

Hexaréline : La plus forte désensibilisation

L'hexaréline est le secretagogue GH le plus clairement associé à une désensibilisation cliniquement significative. Recherche par Rahim et al. (1998) ont constaté que la réponse aiguë du GH à l'hexaréline était réduite d'environ 50 à 60 % après seulement 4 semaines d'administration deux fois par jour chez les sujets humains. De 8 à 12 semaines d'utilisation continue, la réponse au GH a été fortement émoussée chez la plupart des sujets. Cette désensibilisation semble être à la fois plus rapide et plus prononcée qu'avec d'autres agonistes des récepteurs de la ghréline, probablement liés à la puissance élevée de l'hexaréline et à l'affinité de liaison du SGH-R1a.

Le consensus communautaire reflète cette recherche : les protocoles d'hexaréline intègrent presque universellement le cyclisme, avec des recommandations typiques de 4 à 8 semaines, suivies de 4 à 8 semaines de congé. Certains chercheurs évitent l'hexaréline entièrement pour cette raison, préférant les composés avec une efficacité plus soutenue.

GHRP-2 et GHRP-6 : Désensibilisation modérée

GHRP-2 et GHRP-6 montrent une désensibilisation moins dramatique que l'hexaréline mais toujours significative au fil du temps. Des recherches réalisées par Bowers (1998) ont démontré que l'administration continue de GHRP-2 maintenait la réponse GH pendant plusieurs semaines, mais avec une atténuation progressive de l'amplitude maximale de GH. Le consensus des études cliniques est que GHRP-2 et GHRP-6 maintiennent une activité utile de libération du GH pendant 8 à 12 semaines d'utilisation continue avant que la désensibilisation ne devienne suffisamment importante pour justifier une pause.

Une conclusion intéressante de la littérature du GHRP est que la désensibilisation apparaît plus prononcée avec des doses plus fréquentes. Trois fois par jour GHRP-2 montre plus d'atténuation sur 8 semaines qu'une fois par jour, ce qui suggère que le temps de récupération interdoses est important même dans un cycle "on". Cela a amené certains chercheurs à préférer une ou deux doses quotidiennes aux trois protocoles quotidiens parfois observés dans les discussions communautaires.

Ipamorelin: Désensibilisation minimale

Ipamorelin occupe une position unique parmi les agonistes des récepteurs de la ghréline. Malgré l'action sur le même récepteur que l'hexaréline et les GHRP, Ipamorelin semble produire moins de désensibilisation en pratique. Le mécanisme est probablement lié à son profil de sélectivité – Ipamorelin est un agoniste partiel au GHS-R1a avec une sélectivité élevée, ce qui signifie qu'il active le récepteur moins intensément que les agonistes complets comme l'hexaréline. L'activation des récepteurs à faible intensité produit généralement moins d'internalisation et de dérégulation.

Les données cliniques sur la désensibilisation Ipamorelin sur de longues périodes sont limitées, mais les données disponibles suggèrent une réponse GH maintenue pendant au moins 8 à 12 semaines d'utilisation continue. Les rapports communautaires de protocoles Ipamorelin prolongés (3 à 6 mois) sans perte d'efficacité évidente sont fréquents, mais ces observations anecdotiques doivent être interprétées avec prudence.

MK-677 (Ibutamoren): données de longue durée disponibles

MK-677 possède les données cliniques de longue durée les plus complètes de tout secretagogue GH, ce qui rend la question de désensibilisation plus responsable. L'étude historique de Nass et al. (2008) ont administré MK-677 en continu pendant 12 mois à des personnes âgées en bonne santé et ont constaté que l'élévation de IGF-1 était maintenue pendant toute la période d'étude sans atténuation significative. Il s'agit de la preuve la plus forte qu'un agoniste récepteur de la ghréline peut maintenir son efficacité avec une utilisation continue.

Cependant, la réponse aiguë du GH à chaque dose a montré une certaine contondation au cours de la période de 12 mois, même si IGF-1 est demeurée élevée. Cela suggère une dissociation partielle entre l'amplitude aiguë des impulsions GH et l'exposition intégrée GH (comme le reflète IGF-1) – une nuance qui complique le récit de la désensibilisation. L'implication pratique est que MK-677 semble approprié pour une utilisation continue en ce qui concerne la sortie de l'axe GH, bien que d'autres considérations (résistance à l'insuline, discutée ci-dessous) peuvent favoriser le cyclisme pour des raisons métaboliques.

GHRH Analogs (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin): faible risque de désensibilisation

Les analogues GHRH montrent systématiquement la moindre désensibilisation parmi les secretagogues GH. Sermorelin a été utilisé dans les protocoles cliniques pendant des mois sans perte d'efficacité signalée. Tesamorelin, le seul analogue GHRH approuvé par la FDA, a démontré une efficacité soutenue pendant 26 semaines d'utilisation continue dans les essais cliniques. CJC-1295 (avec et sans DAC) possède des données à long terme plus limitées, mais partage la même pharmacologie des récepteurs.

Le faible profil de désensibilisation des analogues GHRH en fait les composés les plus indulgents du point de vue du vélo. De nombreux chercheurs utilisent des protocoles analogiques GHRH en continu et réservent le vélo principalement pour la composante agoniste du récepteur de la ghréline des protocoles combinés.

Protocoles communs relatifs au cyclisme

Les protocoles de vélo utilisés dans la recherche sur les peptides GH vont de simple à élaboré. Les cadres les plus courants comportent deux niveaux de vélo: les microcycles (des profils hebdomadaires/off) et les macrocycles (des blocs plus longs/off s'échelonnant de semaines à mois).

Protocole hebdomadaire 5/2

Les 5 jours de repos, 2 jours de repos protocole est le modèle de vélo hebdomadaire le plus souvent référencé dans les discussions communautaires. La raison en est que deux jours de repos par semaine fournissent une récupération interdose suffisante pour ralentir la désensibilisation des récepteurs sans perturber significativement l'élévation soutenue de IGF-1 qui nécessite une stimulation constante du GH. Certains chercheurs alignent les jours fériés sur les fins de semaine pour faciliter la tâche; d'autres les distribuent en milieu de semaine pour un espacement plus uniforme.

La justification pharmacologique du protocole 5/2 est un peu mince. La sensibilisation du récepteur est un processus qui se déroule sur plusieurs heures ou plusieurs jours, et deux jours fériés par semaine peuvent ou non suffire à inverser de façon significative la désensibilisation qui s'est déjà produite. Cependant, le protocole peut ralentir la progression de la désensibilisation par rapport à l'utilisation 7/0 (continue), même s'il ne l'inverse pas complètement dans chaque cycle hebdomadaire. L'effet net est probablement un déclin plus progressif de la sensibilité des récepteurs au cours du macrocycle.

Le macro-cycle : 8-12 semaines, 4-6 semaines de repos

Le macro-cycle est conçu pour fournir une période de récupération plus longue pour la résensibilité complète des récepteurs. La période de 8 à 12 semaines correspond approximativement à la fenêtre avant que la désensibilisation significative ne se manifeste dans les études cliniques de peptides de classe GHRP. La période d'arrêt de 4 à 6 semaines est destinée à permettre une récupération complète des récepteurs, de sorte que le prochain cycle commence à partir d'une base pleinement sensibilisée.

Pendant la période hors-période, les niveaux de IGF-1 diminueront vers le niveau de référence du sujet. Le taux de ce déclin dépend du niveau antérieur de l'élévation de IGF-1 et des facteurs individuels, mais la plupart des chercheurs s'attendent à ce que IGF-1 retourne à la quasi-base dans les 2 à 4 semaines suivant l'arrêt des sécrétagogues GH. Certains protocoles communautaires comportent une diminution de la dose au cours des 1 à 2 dernières semaines du cycle plutôt qu'un arrêt brutal, bien que la justification physiologique de la réduction des sécrétagogues GH soit moins claire que pour les composés comme les corticostéroïdes où l'arrêt brutal peut provoquer des effets rebondissants.