GH Secretagoga Jazda na rowerzeProtokoły

Pytanie o to, czy cykle sekretagog GH - a jeśli tak, jak - generują więcej dyskusji w środowiskach badawczych peptydów niż prawie każda inna zmienna protokołu. Z jednej strony badacze, którzy prowadzą ciągłe protokoły przez miesiące, wskazują na dane z badań klinicznych wykazujące długotrwałą skuteczność. Z drugiej strony, są tacy, którzy nalegają na rygorystyczne harmonogramy włączenia / wyłączenia, powołując się na desensytyzację receptorów jako nieuchronność z jakiegokolwiek peptydu, który działa na receptor ghrelin lub GHRH. Rzeczywistość, jak sugerują dane farmakologiczne, jest bardziej niuantyczna niż każdy z obozów zazwyczaj uznaje. Różne sekretagodzy GH mają zasadniczo różne profile odczulania, a odpowiedź na "powinienem cyklu?" zależy w dużym stopniu od tego, który związek (lub kombinacja) jest używany.

Przewodnik ten analizuje naukę stojącą za dezsensytyzacją sekretagog GH, łamie kwestie rowerowe dla każdej głównej klasy złożonej i prezentuje najczęstsze protokoły stosowane w ustawieniach badawczych - wraz z ich racjonalizacjami i ograniczeniami.

The Science of Receptor Desensitization

Odczulanie receptorów jest procesem biologicznym, przez który receptor staje się mniej wrażliwy na bodźce po długotrwałym lub powtarzanym narażeniu. Jest to podstawowe zjawisko farmakologiczne, które odnosi się do praktycznie każdego systemu receptorów w organizmie, w tym do receptorów docelowych przez wydzieliny GH. Jednakże szybkość, zakres i znaczenie kliniczne odczulania różnią się w znacznym stopniu pomiędzy różnymi typami receptorów i ligandami działającymi na te receptory.

Wydzielacze GH są ukierunkowane głównie na dwa systemy receptorów: receptor wydzielania hormonu wzrostu (GHS- R1a), znany również jako receptor ghreliny oraz receptor hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH- R). Zrozumienie, w jaki sposób każdy receptor reaguje na trwałą stymulację jest podstawą racjonalnych decyzji rowerowych.

GHS- R1a (Receptor Ghrelin) Odczulanie

Receptor ghreliny jest receptorem G- proteinowym (GPCR), który, podobnie jak większość GPCR, ulega desensytyzacji poprzez dobrze scharakteryzowane mechanizmy molekularne. Kiedy receptor jest wielokrotnie aktywowany, kinazy wewnątrzkomórkowe (szczególnie GRK2 i GRK5) fosforylują domenę wewnątrzkomórkową receptora, promując wiązanie białek arrestyny. To wiązanie arrestyny oddziela receptor od kaskady sygnalizującej białko G- i ułatwia internalizację receptorów - receptor jest fizycznie pobierany z powierzchni komórki do pęcherzyków wewnątrzkomórkowych, zmniejszając liczbę dostępnych receptorów (downregulation).

Badania Camina et al. (2004) wykazano, że trwała aktywacja receptorów ghrelinowych in vitro doprowadziła do szybkiej internalizacji receptorów, przy czym około 50% receptorów powierzchniowych zinternalizowanych w ciągu 30 minut od ekspozycji na agonistę. W warunkach in vivo kinetyka jest bardziej złożona i zależna od kompoundu, ale zasada utrzymuje: ciągłe pobudzanie GHS- R1a zmniejsza dostępność receptorów z czasem.

Co ważne, to odczulenie jest odwracalne. Po usunięciu agonisty, zinternalizowane receptory są poddawane recyklingowi z powrotem do powierzchni komórek (rezensyzacja), zazwyczaj w ciągu kilku godzin do dni, w zależności od głębokości i czasu trwania wcześniejszego odczulenia. Jest to biologiczna podstawa dla cyklu - poza okresami pozwalają populacjom receptorów odzyskać, przywracając odpowiedź przez następny okres.

GHRH Receptor Desensitization

Receptor GHRH wykazuje wyraźnie inny profil odczulania niż receptor ghreliny. Podczas gdy GHRH-R jest również GPCR i teoretycznie podlega tym samym mechanizmom odczulania, badania sugerują, że jest on znacznie bardziej odporny na spowolnienie poprzez długotrwałą stymulację. Badania nad ciągłym wlewem produktu GHRH u ludzi wykazały, że odpowiedź GH na produkt GHRH utrzymuje się przez dłuższy czas, chociaż może wystąpić pewne osłabienie ostrej odpowiedzi szczytowej w ciągu tygodni do miesięcy.

Ta względna oporność na odczulanie jest jednym z powodów, dlaczego GHRH protokoły oparte na analogach (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin) są często uważane za bardziej odpowiednie do ciągłego lub wydłużonego stosowania w porównaniu do związków klasy GHRP. Farmakologia receptorów rzeczywiście wspiera różne podejście rowerowe dla różnych klas złożonych.

Odczulanie według klasy składników

Stopień odczulenia różni się znacznie pomiędzy poszczególnymi sekretagorami GH. Ta sekcja podsumowuje, co dostępne badania pokazują dla każdego dużego związku.

Hexarelin: Najsilniejsza desensytyzacja

Hexarelin jest sekretagonią GH najbardziej wyraźnie związane z klinicznie istotne odczulenie. Research by Rahim et al. (1998) stwierdzono, że ostra odpowiedź GH na Hexarelin została zmniejszona o około 50- 60% po zaledwie 4 tygodniach podawania preparatu dwa razy na dobę u ludzi. W ciągu 8- 12 tygodni ciągłego stosowania reakcja GH była wyraźnie zaciemniona u większości pacjentów. Uczucie sensytyzacji wydaje się być szybsze i wyraźniejsze niż w przypadku innych agonistów receptorów ghreliny, prawdopodobnie związane z wysokim potencjałem i powinowactwem Hexarelina do GHS- R1a.

Konsensus wspólnotowy odzwierciedla te badania: protokoły Hexarelin prawie powszechnie włączają rower, z typowymi rekomendacjami 4- 8 tygodni, a następnie 4 - 8 tygodni wolnego. Niektórzy naukowcy unikają Hexarelin całkowicie z tego powodu, preferując związki o bardziej trwałej skuteczności.

GHRP-2 i GHRP-6: Odczulenie umiarkowane

GHRP-2 i GHRP-6 wykazują odczulenie, które jest mniej dramatyczne niż Hexarelin, ale nadal znaczące z czasem. Badania przeprowadzone przez Bowers (1998) udokumentowały, że ciągłe podawanie produktu GHRP-2 utrzymywało odpowiedź GH przez kilka tygodni, ale ze stopniową tłumieniem amplitudy GH. Z badań klinicznych wynika, że GHRP-2 i GHRP-6 utrzymują użyteczną aktywność uwalniającą GH- przez 8- 12 tygodni ciągłego stosowania, zanim odczulenie stanie się na tyle znaczące, że może uzasadnić przerwę.

Ciekawym wnioskiem z literatury GHRP jest to, że odczulanie wydaje się bardziej wyraźne przy częstszym podawaniu leku. 3 razy na dobę GHRP-2 wykazuje większą tłumienie w ciągu 8 tygodni niż dawka podawana raz na dobę, co sugeruje, że czas regeneracji dawki jest istotny nawet w cyklu "on". Doprowadziło to niektórych naukowców do preferowania dawkowania raz lub dwa razy dziennie w trzech protokołach dziennych, czasami postrzegane w dyskusjach społecznych.

Ipamorelin: Minimalne odczulenie

Ipamorelin zajmuje unikalną pozycję wśród agonistów receptorów ghrelin. Pomimo działania na ten sam receptor co Hexarelin i GHRP, Ipamorelin wydaje się wytwarzać mniej odczulania w praktyce. Mechanizm ten prawdopodobnie odnosi się do profilu selektywności - Ipamorelin jest częściowym agonistą w GHS- R1a o wysokiej selektywności, co oznacza, że aktywuje receptor mniej intensywnie niż pełne agonistów, takich jak Hexarelin. Aktywacja receptorów o niskiej intensywności zwykle powoduje mniejszą internalizację i obniżenie regulacji.

Dane kliniczne dotyczące desensytyzacji Ipamorelin w dłuższych okresach są ograniczone, ale dostępne dane sugerują, że utrzymała się odpowiedź GH przez co najmniej 8- 12 tygodni ciągłego stosowania. Wspólnotowe sprawozdania dotyczące rozszerzonych protokołów Ipamorelin (3- 6 miesięcy) bez wyraźnej utraty skuteczności są częste, chociaż te obserwacje anegdoty należy interpretować z odpowiednią ostrożnością.

MK-677 (Ibutamoren): Dostępne dane dotyczące czasu trwania

MK-677 posiada najszersze, długotrwałe dane kliniczne dotyczące każdej wydzieliny GH, co sprawia, że pytanie o odczulanie bardziej odpowiada. Najważniejsze badania Nass et al. (2008) podawano MK-677 w sposób ciągły przez 12 miesięcy zdrowym osobom starszym i stwierdzono, że wzrost IGF-1 utrzymywał się przez cały okres badania bez znacznego osłabienia. Jest to najmocniejszy dowód na to, że agonista receptora grelinowego może utrzymać skuteczność podczas ciągłego stosowania.

Jednakże ostra reakcja GH na każdą dawkę wykazała pewne niewyraźne widzenie w okresie 12 miesięcy, nawet gdy IGF-1 pozostawał podwyższony. Sugeruje to częściową dysocjację pomiędzy ostrą amplitudą impulsu GH a zintegrowaną ekspozycją GH (co odzwierciedla IGF-1) - niuansem, który komplikuje narrację desensytyzacji. Praktyczne implikacje są takie, że MK-677 wydaje się być odpowiedni do ciągłego stosowania w odniesieniu do wyjścia z osi GH, jednak inne względy (insulinooporność, omówiona poniżej) mogą sprzyjać cyklice ze względów metabolicznych.

GHRH Analogs (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin): niskie ryzyko desensytyzacji

GHRH analogi konsekwentnie wykazują najmniej odczulenia wśród sekretagog GH. Sermorelin był stosowany w protokołach klinicznych przez miesiące bez stwierdzonej utraty skuteczności. Tesamorelin, jedyny analogi zatwierdzony przez FDA GHRH, wykazywał trwałą skuteczność w ciągu 26 tygodni ciągłego stosowania w badaniach klinicznych. CJC-1295 (zarówno z przetwornikiem DAC, jak i bez niego) posiada bardziej ograniczone dane długoterminowe, ale posiada ten sam receptor farmakologiczny.

Niski profil desensytyzacji analogów GHRH sprawia, że są one najbardziej wyrozumiałe z perspektywy rowerowej. Wielu badaczy prowadzi protokoły oparte na analogach GHRH w sposób ciągły i rezerwuje cykl przede wszystkim dla agonisty receptorów ghrelin, komponentu protokołów.

Wspólne protokoły rowerowe

Protokoły rowerowe stosowane w badaniach GH peptyd zakres od prosty do skomplikowany. Najczęstsze ramy obejmują dwa poziomy roweru: cykle mikrocykliczne (cotygodniowe wzory włączenia / wyłączenia) i cykle makrocykliczne (dłuższe bloki włączenia / wyłączenia obejmujące tygodnie do miesięcy).

Protokół tygodniowy 5 / 2

5 dni po, 2 dni poza protokołem jest najczęściej opisywany cotygodniowy wzór rowerowy w dyskusjach społeczności. Uzasadnieniem jest to, że dwa dni w tygodniu zapewniają wystarczającą regenerację między dawkami, aby spowolnić odczulanie receptorów bez znaczącego zakłócania utrzymującego się wzrostu IGF-1, który wymaga stałej stymulacji GH. Niektórzy naukowcy dopasowują dni wolne z weekendami dla wygody; inni dystrybuować je w połowie tygodnia dla bardziej równomiernego odstępu.

Farmakologiczne uzasadnienie protokołu 5 / 2 jest nieco słabe. Rezensyzacja receptora jest procesem, który występuje w ciągu godzin do dni, a dwa dni w tygodniu może lub nie być wystarczające, aby istotne odwrócenie odczulenia, które już miało miejsce. Jednakże, protokół może spowolnić szybkość postępu odczulania w porównaniu do 7 / 0 (ciągłego) stosowania, nawet jeśli nie całkowicie odwrócić go w każdym cyklu tygodniowym. Efekt netto jest prawdopodobnie bardziej stopniowy spadek wrażliwości na receptory w cyklu makroekonomicznym.

Cykl makrocykliczny: 8- 12 tygodni, 4 - 6 tygodni wolnego

Cykl makroekonomiczny ma na celu zapewnienie dłuższego okresu regeneracji dla pełnej rezensyfikacji receptorów. W badaniach klinicznych peptydów klasy GHRP 8- 12 tygodniowy okres leczenia odpowiada oknem, zanim istotne odczulenie stanie się widoczne. 4- 6-tygodniowy okres po zakończeniu leczenia ma na celu umożliwienie całkowitego powrotu receptorów, tak więc następny cykl w cyklu rozpoczyna się od w pełni uczulonych wartości wyjściowych.

W okresie późniejszym poziomy IGF-1 spadną w stosunku do poziomu wyjściowego pacjenta. Wskaźnik tego spadku zależy od wcześniejszego poziomu uniesienia IGF-1 i czynników indywidualnych, ale większość naukowców oczekuje, że IGF-1 powróci do poziomu prostego w ciągu 2-4 tygodni od zaprzestania kontynuacji sekretagog GH. Niektóre protokoły społeczne zawierają mniejszą dawkę (redukującą dawkę w ciągu ostatnich 1-2 tygodni cyklu), a nie nagłe zatrzymanie, chociaż fizjologiczne uzasadnienie dla zmniejszenia wydzielania GH jest mniej jasne niż w przypadku związków takich jak kortykosteroidy, gdzie nagłe zaprzestanie stosowania może spowodować efekt odbicia.