GH Secretagogue ciclismoProtocolli

La questione se mettere in moto le secretagoghe GH, e se è così, come, genera più dibattito nelle comunità di ricerca peptide che quasi qualsiasi altra variabile di protocollo. Da un lato, hai ricercatori che gestiscono protocolli continui per mesi, puntando ai dati di prova clinica che mostrano un'efficacia sostenuta. Dall'altro, ci sono coloro che insistono su rigorosi orari di accensione/spegnimento, citando la desensitizzazione del recettore come un'inevitabilità con qualsiasi peptide che agisce sul recettore ghrelin o GHRH. La realtà, come suggerisce i dati farmacologici, è più sfumata di quanto lo riconosce in genere. Diverse secretagoghe GH hanno profili di desensitizzazione fondamentalmente diversi, e la risposta a "dovrei ciclo?" dipende pesantemente da quale composto (o combinazione) viene utilizzato.

Questa guida esamina la scienza dietro la desensitizzazione della secretagoga GH, rompe le considerazioni ciclistiche per ogni classe composta principale, e presenta i protocolli più comuni utilizzati nelle impostazioni di ricerca, insieme alle loro razionali e limitazioni.

La scienza della desensibilizzazione del ricevitore

La desensitizzazione del ricettore è il processo biologico attraverso il quale un recettore diventa meno reattivo ad uno stimolo dopo un'esposizione prolungata o ripetuta. Si tratta di un fenomeno farmacologico fondamentale che si applica praticamente a ogni sistema recettore del corpo, compresi i recettori presi di mira dalle secretagoghe GH. Tuttavia, il tasso, la misura e il significato clinico della desensitizzazione varia enormemente tra diversi tipi di recettore e diversi leganti che agiscono su quei recettori.

Le secretagoghe GH si rivolgono principalmente a due sistemi recettori: il recettore secretagogue dell'ormone della crescita (GHS-R1a), noto anche come recettore del ghrelin, e l'ormone della crescita che rilascia il recettore dell'ormone (GHRH-R). Capire come ogni recettore risponde alla stimolazione sostenuta è la base per le decisioni di ciclismo razionali.

GHS-R1a (Ghrelin Receptor) Desensitization

Il recettore ghrelin è un recettore accoppiato G-proteina (GPCR) che, come la maggior parte dei GPCRs, subisce la desensitizzazione attraverso meccanismi molecolari ben caratterizzati. Quando il recettore è ripetutamente attivato, le chinasi intracellulari (in particolare GRK2 e GRK5) fosforilano il dominio intracellulare del recettore, promuovendo il legame delle proteine di arrestina. Questo legame d'arresto elimina il recettore dalla sua cascata di segnalazione G-proteina e facilita l'internalizzazione del recettore—il recettore è fisicamente tirato dalla superficie cellulare in vescicole intracellulari, riducendo il numero di recettori disponibili (downregulation).

La ricerca di Camina et al. (2004) ha dimostrato che l'attivazione del recettore ghrelin sostenuta in vitro ha portato all'internalizzazione del recettore rapido, con circa il 50% dei recettori della superficie cellulare internizzati entro 30 minuti di esposizione agonista. In vivo, i cinetici sono più complessi e composti-dipendenti, ma il principio vale: la stimolazione continua di GHS-R1a riduce la disponibilità del recettore nel tempo.

Importante, questa desensitizzazione è reversibile. Una volta rimosso l'agonista, i recettori interni vengono riciclati alla superficie cellulare (resensitization), tipicamente durante un periodo di ore a giorni a seconda della profondità e della durata della desensitizzazione precedente. Questa è la base biologica per il ciclismo – off-periodi permettono alle popolazioni recettori di recuperare, ripristinando la reattività per il prossimo on-period.

GHRH Desensibilizzazione del ricevitore

Il recettore GHRH mostra un profilo di desensitizzazione particolarmente diverso rispetto al recettore ghrelin. Mentre GHRH-R è anche un GPCR e teoricamente soggetto agli stessi meccanismi di desensitizzazione, la ricerca suggerisce che è notevolmente più resistente alla downregulation con stimolazione sostenuta. Gli studi che esaminano l'infusione continua di GHRH negli esseri umani hanno dimostrato che la risposta GH a GHRH è mantenuta nei periodi prolungati, anche se ci può essere qualche attenuazione della risposta di picco acuta durante settimane a mesi.

Questa resistenza relativa alla desensitizzazione è un motivo per cui i protocolli analogici GHRH (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin) sono spesso considerati più adatti per l'uso continuo o prolungato rispetto ai composti GHRP-class. La farmacologia del recettore supporta in modo autentico un approccio ciclistico diverso per diverse classi di composti.

Desensitization by Compound Class

Il grado di desensitizzazione varia sostanzialmente tra le singole secretagoghe GH. Questa sezione riassume ciò che la ricerca disponibile mostra per ogni composto principale.

Hexarelin: La più forte desensibilizzazione

Hexarelin è la secretagoga GH più chiaramente associata alla desensitizzazione clinicamente significativa. La ricerca di Rahim et al. (1998) ha rilevato che la risposta acuta di GH a Hexarelin è stata ridotta di circa 50–60% dopo appena 4 settimane di somministrazione due volte giornaliera in soggetti umani. Da 8 a 12 settimane di uso continuo, la risposta GH è stata chiaramente offuscata nella maggior parte dei soggetti. Questa desensitizzazione sembra essere sia più rapida e più pronunciata rispetto ad altri agonisti del recettore ghrelin, probabilmente legati all'alta potenza e all'affinità vincolante di Hexarelin a GHS-R1a.

Il consenso comunitario riflette questa ricerca: i protocolli Hexarelin incorporano quasi universalmente il ciclismo, con raccomandazioni tipiche di 4-8 settimane su cui seguono 4-8 settimane di riposo. Alcuni ricercatori evitano completamente Hexarelin per questo motivo, preferendo composti con maggiore efficacia.

GHRP-2 e GHRP-6: Desensitizzazione moderata

GHRP-2 e GHRP-6 mostrano la desensitizzazione che è meno drammatica di Hexarelin ma ancora significativa nel tempo. La ricerca di Bowers (1998) ha documentato che la continua amministrazione GHRP-2 ha mantenuto la risposta GH in diverse settimane, ma con una graduale attenuazione dell'ampiezza di picco GH. Il consenso da studi clinici è che GHRP-2 e GHRP-6 mantengono utile attività di rilascio di GH per 8-12 settimane di uso continuo prima che la desensitizzazione diventi abbastanza significativa per garantire una rottura.

Un interessante risultato della letteratura GHRP è che la desensitizzazione appare più pronunciata con dosaggio più frequente. Tre volte-daily GHRP-2 mostra più attenuazione oltre 8 settimane che una volta-daily dosing, suggerendo che il tempo di recupero inter-dose conta anche all'interno di un ciclo "on". Questo ha portato alcuni ricercatori a preferire una o due volte-daily dosing sui protocolli tre volte-daily a volte visti nelle discussioni della comunità.

Ipamorelin: Minimal Desensitization

Ipamorelin occupa una posizione unica tra gli agonisti del recettore ghrelin. Nonostante l'azione sullo stesso recettore di Hexarelin e dei GHRP, Ipamorelin sembra produrre meno desensitization in pratica. Il meccanismo probabilmente si riferisce al suo profilo di selettività – Ipamorelin è un agonista parziale a GHS-R1a con elevata selettività, il che significa che attiva il recettore meno intensamente di agonisti pieni come Hexarelin. L'attivazione del recettore a bassa intensità produce in genere una minore interiorizzazione e una riduzione della reclusione.

I dati clinici sulla desensitizzazione Ipamorelin nei periodi prolungati sono limitati, ma le prove disponibili suggeriscono una risposta GH mantenuta per almeno 8-12 settimane di utilizzo continuo. Le relazioni comunitarie di protocolli Ipamorelin estesi (3-6 mesi) senza una chiara perdita di efficacia sono comuni, anche se queste osservazioni aneddotiche dovrebbero essere interpretate con cautela adeguata.

MK-677 (Ibutamoren): Dati a lungo termine disponibili

MK-677 ha i dati clinici di lunga durata più estesi di qualsiasi secretagoga GH, che rende la domanda di desensitizzazione più rispondente. Lo studio di riferimento di Nass et al. (2008) ha somministrato MK-677 continuamente per 12 mesi a adulti anziani sani e ha scoperto che l'elevazione IGF-1 è stata mantenuta durante il periodo di studio senza una significativa attenuazione. Questa è la prova più forte che un agonista del recettore ghrelin può mantenere l'efficacia con uso continuo.

Tuttavia, la risposta GH acuta ad ogni dose ha mostrato qualche sfumatura nel periodo di 12 mesi, anche mentre IGF-1 è rimasto elevato. Ciò suggerisce una parziale dissociazione tra l'ampiezza acuta del polso GH e l'esposizione integrata GH (come riflesso da IGF-1)—una sfumatura che complica la narrazione di desensitizzazione. L'implicazione pratica è che MK-677 appare adatto per uso continuo per quanto riguarda l'uscita dell'asse GH, anche se altre considerazioni (resistenza insulina, di seguito) possono favorire il ciclismo per motivi metabolici.

GHRH Analogs (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin): Rischio a bassa desensibilità

Gli analoghi GHRH mostrano costantemente la meno desensitizzazione tra le secretagoghe GH. Sermorelin è stato utilizzato nei protocolli clinici per mesi senza perdita di efficacia segnalata. Tesamorelin, l'unico analogico GHRH approvato dalla FDA, ha dimostrato l'efficacia sostenuta in 26 settimane di uso continuo negli studi clinici. CJC-1295 (entrambi con e senza DAC) ha dati a lungo termine più limitati ma condivide la stessa farmacologia del recettore.

Il basso profilo di desensitizzazione degli analoghi GHRH li rende i composti più perdonanti da una prospettiva ciclistica. Molti ricercatori gestiscono protocolli analogici GHRH continuamente e si riservano il ciclismo principalmente per la componente agonista del recettore ghrelin dei protocolli di combinazione.

Protocolli comuni di ciclismo

I protocolli ciclistici utilizzati nella ricerca GH peptide variano da semplice a elaborato. I quadri più comuni comportano due livelli di ciclismo: micro-cicli (modelli settimanali on/off) e macro-cicli (blocchi più lunghi tra settimane e mesi).

Protocollo settimanale 5/2

I 5 giorni su, 2 giorni fuori protocollo è il modello ciclistico settimanale più ampiamente citato nelle discussioni della comunità. La ragione è che due giorni liberi alla settimana forniscono un recupero interdose sufficiente per rallentare la desensitizzazione del recettore senza interrompere significativamente l'elevazione sostenuta di IGF-1 che richiede una stimolazione GH coerente. Alcuni ricercatori allineano le off-days con i fine settimana per convenienza; altri li distribuiscono a metà settimana per più ancora spaziatura.

La giustificazione farmacologica per il protocollo 5/2 è piuttosto sottile. Receptor resensitization è un processo che si verifica durante ore a giorni, e due off-days alla settimana può o non può essere sufficiente per invertire significativamente la desensitizzazione che si è già verificato. Tuttavia, il protocollo può rallentare il tasso di progressione di desensitizzazione rispetto all'uso 7/0 (continuo), anche se non lo invertisce completamente in ogni ciclo settimanale. L'effetto netto è probabilmente un calo più graduale della sensibilità dei recettori sul macro-ciclo.

Macro-Cycle: 8–12 Settimane Su, 4–6 Settimane Off

Il macrociclo è progettato per fornire un periodo di recupero più lungo per la resensitizzazione completa del recettore. La settimana di 8-12 on-period corrisponde approssimativamente alla finestra prima che la desensitizzazione significativa diventi evidente negli studi clinici dei peptidi di classe GHRP. Il fuoriperiodo di 4-6 settimane è destinato a consentire il recupero completo del recettore, quindi il prossimo on-ciclo inizia da una linea di base completamente sensibilizzata.

Durante il periodo off-period, i livelli IGF-1 diminuiranno verso la linea di base del soggetto. Il tasso di questo declino dipende dal livello precedente di elevazione IGF-1 e da fattori individuali, ma la maggior parte dei ricercatori si aspettano che IGF-1 ritorni in prossimità della base entro 2-4 settimane dopo la discontinuazione delle segrete GH. Alcuni protocolli comunitari incorporano un arazzo (riduzione della dose nelle ultime 1-2 settimane del ciclo) piuttosto che una fermata improvvisa, anche se la logica fisiologica per la registrazione delle secretagoghe GH è meno chiara che per composti come corticosteroidi dove la cessazione brusca può causare effetti di rimbalzo.