Велосипед GH SecretagogueПротоколы

Вопрос о том, следует ли циклировать GH-секретагоги и если да, то как, порождает больше споров в сообществах исследователей пептидов, чем почти любая другая переменная протокола. С одной стороны, у вас есть исследователи, которые проводят непрерывные протоколы в течение нескольких месяцев, указывая на данные клинических испытаний, показывающие устойчивую эффективность. С другой стороны, есть те, кто настаивает на строгом графике включения/выключения, ссылаясь на десенсибилизацию рецептора как неизбежность с любым пептидом, который действует на рецептор грелина или GHRH. Реальность, как показывают фармакологические данные, более тонкая, чем обычно признает любой лагерь. Различные секретагоги GH имеют принципиально разные профили десенсибилизации, и ответ на вопрос «должен ли я циклировать?» в значительной степени зависит от того, какое соединение (или комбинация) используется.

В этом руководстве рассматривается наука, лежащая в основе десенсибилизации секретагога GH, рассматриваются велосипедные соображения для каждого основного класса соединений и представлены наиболее распространенные протоколы, используемые в исследовательских условиях, наряду с их обоснованиями и ограничениями.

Наука десенсибилизации рецепторов

Десенсибилизация рецептора — это биологический процесс, при котором рецептор становится менее восприимчивым к стимулу после длительного или повторного воздействия. Это фундаментальное фармакологическое явление, которое относится практически к каждой системе рецепторов в организме, включая рецепторы, на которые нацелены секретагоги ГР. Тем не менее, скорость, степень и клиническое значение десенсибилизации сильно различаются между различными типами рецепторов и различными лигандами, действующими на эти рецепторы.

Секретагоги GH в первую очередь нацелены на две системы рецепторов: рецептор секретагога гормона роста (GHS-R1a), также известный как рецептор грелина, и рецептор гормона роста, высвобождающего гормон (GHRH-R). Понимание того, как каждый рецептор реагирует на устойчивую стимуляцию, является основой для принятия рациональных решений.

GHS-R1a (рецептор грелина) Десенсибилизация

Грелиновый рецептор является G-белковым рецептором (GPCR), который, как и большинство GPCR, подвергается десенсибилизации через хорошо охарактеризованные молекулярные механизмы. При многократной активации рецептора внутриклеточные киназы (в частности, GRK2 и GRK5) фосфорилируют внутриклеточный домен рецептора, способствуя связыванию с белками-арестинами. Это связывание с рецептором разъединяет его от сигнального каскада G-белка и облегчает интернализацию рецептора — рецептор физически вытягивается из клеточной поверхности во внутриклеточные пузырьки, уменьшая количество доступных рецепторов (понижение).

Исследования Camina et al. (2004) показали, что устойчивая активация грелиновых рецепторов in vitro приводит к быстрой интернализации рецепторов, причем примерно 50% рецепторов клеточной поверхности интернализуются в течение 30 минут после воздействия агониста. В естественных условиях кинетика более сложна и зависит от соединения, но принцип остается неизменным: непрерывная стимуляция GHS-R1a снижает доступность рецепторов с течением времени.

Важно отметить, что эта десенсибилизация обратима. После удаления агониста интернализованные рецепторы перерабатываются обратно на клеточную поверхность (ресенсибилизация), как правило, в течение от нескольких часов до нескольких дней в зависимости от глубины и продолжительности предшествующей десенсибилизации. Это биологическая основа для езды на велосипеде — непериоды позволяют популяциям рецепторов восстанавливаться, восстанавливая отзывчивость к следующему периоду.

GHRH Десенсибилизация рецепторов

Рецептор GHRH показывает заметно отличающийся профиль десенсибилизации по сравнению с рецептором грелина. Хотя GHRH-R также является GPCR и теоретически подвержен тем же механизмам десенсибилизации, исследования показывают, что он значительно более устойчив к понижению регуляции при устойчивой стимуляции. Исследования, изучающие непрерывную инфузию GHRH у людей, показали, что ответ GH на GHRH сохраняется в течение длительных периодов, хотя может быть некоторое ослабление острого пикового ответа в течение недель или месяцев.

Эта относительная устойчивость к десенсибилизации является одной из причин, по которой аналоговые протоколы GHRH (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin) часто считаются более подходящими для непрерывного или длительного использования по сравнению с соединениями класса GHRP. Фармакология рецепторов действительно поддерживает другой велосипедный подход для различных классов соединений.

Десенсибилизация по классу соединений

Степень десенсибилизации существенно варьируется между отдельными секретагогами ГР. В этом разделе кратко излагается то, что доступные исследования показывают для каждого основного соединения.

Гексарелин: самая сильная десенсибилизация

Гексарелин является секретагогом GH, наиболее четко связанным с клинически значимой десенсибилизацией. Исследования Рахим и др. (1998) показали, что острый ответ GH на гексарелин был снижен примерно на 50-60% после всего 4 недель двухдневного введения у людей. К 8–12 неделям непрерывного использования реакция на ГР заметно притуплялась у большинства субъектов. Эта десенсибилизация, по-видимому, является более быстрой и более выраженной, чем у других агонистов грелиновых рецепторов, что, вероятно, связано с высокой потенцией гексарелина и аффинностью связывания при GHS-R1a.

Общинный консенсус отражает это исследование: протоколы гексарелина почти повсеместно включают в себя велоспорт, с типичными рекомендациями 4-8 недель, а затем 4-8 недель отдыха. По этой причине некоторые исследователи полностью избегают гексарелина, предпочитая соединения с более устойчивой эффективностью.

GHRP-2 и GHRP-6: Умеренная десенсибилизация

GHRP-2 и GHRP-6 показывают десенсибилизацию, которая менее драматична, чем гексарелин, но все еще имеет значение с течением времени. Исследование Бауэрса (1998) документально подтвердило, что непрерывное введение GHRP-2 поддерживало ответ GH в течение нескольких недель, но с постепенным ослаблением пиковой амплитуды GH. Консенсус клинических исследований заключается в том, что GHRP-2 и GHRP-6 поддерживают полезную активность высвобождения GH в течение 8-12 недель непрерывного использования, прежде чем десенсибилизация становится достаточно значительной, чтобы гарантировать перерыв.

Интересный вывод из литературы GHRP заключается в том, что десенсибилизация проявляется более выраженно при более частых дозировках. Три раза в день GHRP-2 показывает большее затухание в течение 8 недель, чем однократное ежедневное дозирование, предполагая, что время восстановления междоза имеет значение даже в течение цикла «включено». Это привело к тому, что некоторые исследователи предпочитают один или два раза в день дозировать три раза в день по протоколам, которые иногда встречаются в общественных дискуссиях.

Ipamorelin: минимальная десенсибилизация

Ipamorelin занимает уникальное положение среди агонистов грелиновых рецепторов. Несмотря на то, что Ipamorelin действует на тот же рецептор, что и гексарелин, на практике он производит меньше десенсибилизации. Механизм, вероятно, связан с его профилем селективности — Ipamorelin является частичным агонистом GHS-R1a с высокой селективностью, что означает, что он активирует рецептор менее интенсивно, чем полные агонисты, такие как гексарелин. Активация рецепторов низкой интенсивности обычно приводит к меньшей интернализации и подавлению.

Клинические данные о десенсибилизации Ipamorelin в течение длительных периодов ограничены, но имеющиеся данные свидетельствуют о поддержанном ответе GH в течение как минимум 8-12 недель непрерывного использования. Общественные отчеты о расширенных протоколах Ipamorelin (3-6 месяцев) без явной потери эффективности распространены, хотя эти наблюдения следует интерпретировать с соответствующей осторожностью.

MK-677 (Ibutamoren): Долгосрочные данные

MK-677 имеет самые обширные долгосрочные клинические данные любого секретагога ГР, что делает вопрос десенсибилизации более поддающимся ответу. Знаковое исследование Nass et al. (2008) непрерывно вводило MK-677 в течение 12 месяцев здоровым пожилым людям и показало, что повышение IGF-1 поддерживалось в течение всего периода исследования без значительного ослабления. Это является самым убедительным доказательством того, что агонист рецептора грелина может поддерживать эффективность при постоянном использовании.

Тем не менее, острый ответ GH на каждую дозу показал некоторое притупление в течение 12-месячного периода, даже когда IGF-1 оставался повышенным. Это предполагает частичную диссоциацию между острой амплитудой импульса GH и интегрированным воздействием GH (как отражено в IGF-1) — нюанс, который усложняет повествование о десенсибилизации. Практический вывод заключается в том, что MK-677, по-видимому, подходит для непрерывного использования в отношении выхода оси GH, хотя другие соображения (резистентность к инсулину, обсуждаемые ниже) могут способствовать циклу по метаболическим причинам.

Аналоги GHRH (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin): низкий риск десенсибилизации

Аналоги GHRH последовательно показывают наименьшую десенсибилизацию среди секретагогов GH. Sermorelin используется в клинических протоколах в течение нескольких месяцев без потери эффективности. Tesamorelin, единственный одобренный FDA аналог GHRH, продемонстрировал устойчивую эффективность в течение 26 недель непрерывного использования в клинических испытаниях. CJC-1295 (как с DAC, так и без него) имеет более ограниченные долгосрочные данные.

Низкий профиль десенсибилизации аналогов GHRH делает их наиболее прощающими соединениями с точки зрения езды на велосипеде. Многие исследователи постоянно используют аналоговые протоколы GHRH и сохраняют цикличность в основном для агонистического компонента грелиновых рецепторов.

Общие велосипедные протоколы

Велосипедные протоколы, используемые в исследованиях пептидов GH, варьируются от простых до сложных. Наиболее распространенные фреймворки включают два уровня цикличности: микроциклы (еженедельные циклы включения / выключения) и макроциклы (более длинные блоки включения / выключения, охватывающие недели до месяцев).

5/2 недельный протокол

Протокол 5 дней и 2 дня отдыха является наиболее широко упоминаемым еженедельным циклом в общественных дискуссиях. Обоснование заключается в том, что два выходных дня в неделю обеспечивают достаточное междозовое восстановление для замедления десенсибилизации рецепторов без значительного нарушения устойчивого повышения IGF-1, что требует последовательной стимуляции GH. Некоторые исследователи выравнивают выходные дни с выходными для удобства; другие распределяют их в середине недели для более равномерного интервала.

Фармакологическое обоснование протокола 5/2 несколько тонкое. Ресенсибилизация рецепторов - это процесс, который происходит в течение нескольких часов или дней, и двух выходных дней в неделю может быть или не быть достаточно, чтобы значительно обратить вспять десенсибилизацию, которая уже произошла. Однако протокол может замедлить скорость прогрессирования десенсибилизации по сравнению с 7/0 (непрерывным) использованием, даже если он не полностью меняет его в течение каждого недельного цикла. Чистый эффект, вероятно, является более постепенным снижением чувствительности рецепторов в течение макроцикла.

Макроцикл: 8-12 недель, 4-6 недель

Макроцикл предназначен для обеспечения более длительного периода восстановления для полной ресенсибилизации рецепторов. Период 8-12 недель примерно соответствует окну до того, как значительная десенсибилизация станет очевидной в клинических исследованиях пептидов класса GHRP. 4-6-недельный период предназначен для полного восстановления рецепторов, поэтому следующий цикл начинается с полностью сенсибилизированного исходного уровня.

В течение непериода уровни IGF-1 будут снижаться к исходному уровню субъекта. Скорость этого снижения зависит от предыдущего уровня высоты IGF-1 и отдельных факторов, но большинство исследователей ожидают, что IGF-1 вернется к почти базовому уровню в течение 2-4 недель после прекращения секретагог GH. Некоторые протоколы сообщества включают сужение (снижение дозы в течение последних 1-2 недель цикла), а не резкое прекращение, хотя физиологическое обоснование сужения секретагог ГР менее ясно, чем для соединений, таких как кортикостероиды, где резкое прекращение может вызвать эффекты отскока.