GHのsecretagogueの循環プロトコル

GH の分泌物体を循環させるかどうかの質問は、どのようにして、他のプロトコル変数よりもペプチド研究コミュニティでより多くの議論を生成します。 1つの側面では、持続的な有効性を示す臨床試験データを指す、毎月連続したプロトコルを実行している研究者がいます。 一方、グレリンまたはGHRHの受容器に作用するあらゆるペプチッドとの不活性として受容器のdesensitizationを引用する厳密なオン/オフのスケジュールで主張する人があります。 現実, 薬理学的データが示唆するとして, どちらかのキャンプよりも、通常、認識します. 異なる GH の分泌物体は根本的に異なる脱感度プロファイルを持ち、 "Should I サイクル?" に対する答えは、どの化合物(または組み合わせ)が使用されるかに大きく依存します。

このガイドでは、GH の分泌尿の背後にある科学を調べ、各主要な化合物クラスの循環的考慮事項を分解し、研究設定で使用される最も一般的なプロトコルを提示し、その合理と制限を伴います。

受容体脱センサの科学

受容器のdesensitizationは長期か繰り返された露出の後で刺激に対して受容器がより少ない応答になる生物的プロセスです。 これは、体内のほぼすべての受容体システムに適用され、基本的な薬理現象です, GH の分泌物によって引き起こされる受容体を含みます. しかしながら、異なる受容体タイプとそれらの受容体に作用する異なるリガンドとの間に、受精率、範囲、および臨床的意義は大きく変化します。

GHのsecretagoguesは主に2つの受容器システムを目標とします:成長ホルモンのsecretagogueの受容器(GHS-R1a)、別名ghrelinの受容器およびホルモンの受容器(GHRH-R)を解放する成長ホルモン。 各受容体が持続的な刺激にどのように反応するかを理解することは、合理的なサイクリングの決定の基礎です。

GHS-R1a (グレリン受容体) 脱センサ

グレリン受容体は、ほとんどのGPCRのようなG-タンパク質結合受容体(GPCR)であり、十分にcharacterized分子機構を介してdesensitizationを受けます。 受容体が繰り返し活性化されると、細胞内キナーゼ(特にGRK2およびGRK5)は、受容体内の細胞内領域をリン酸化し、逮捕タンパク質の結合を促進します。 この防止結合は、そのG-タンパク質シグナル伝達カスケードから受容体を不燃にし、受容体の内部化を促進します。受容体は、細胞表面から細胞内包物に物理的に引き込まれ、利用可能な受容体の数を減らす(規制)。

カムイナらによる研究。 (2004)は、生存中のグレリン受容体活性化が急速な受容体の内部化につながり、約50%の細胞表面受容体がアゴニスト曝の30分以内に内部化されることを示しています。 ヴィヴォでは、キネシスはより複雑で、化合物依存していますが、原則は保持します:GHS-R1aの連続的な刺激は時間の上の受容器の可用性を減らします。

重要なのは、この決定はリバーシブルです。 アゴニストが取り除かれると、内部化された受容器は細胞表面(resensitization)に、通常は前のdesensitizationの深さそして持続期間によって時間から幾日以上リサイクルされます。 これは、サイクリングのための生物学的根拠です。オフペリオドは、受容体人口を回復させ、次のオンペリオドに対する応答性を回復させることを可能にします。

GHRHの受容器のdesensitization

GHRHの受容器はグレリンの受容器と比較される著しく異なったdesensitizationのプロフィールを示します。 GHRH-R はまた GPCR であり、理論的に同じdesensitization メカニズムの対象となる間、研究は持続的な刺激と規制にかなり抵抗力があることを提案します。 人間の連続的なGHRHの注入を調べる研究は、GHがGHRHに対する応答が延長期間にわたって維持されていることを示しましたが、数週間以上経皮応答の減衰があるかもしれません。

これは、GHRHアナログベースのプロトコル(CJC-1295、Sermorelin、Tesamorelin)が、GHRPクラスの化合物と比較して、継続的または長期的使用のためにより適していると考えられている理由の一つです。 受容体薬理は、通常、異なる化合物クラスのための異なる循環アプローチをサポートしています。

コンパウンドクラスによる脱色

失望の程度は、個々の GH の分泌物の間で大きく異なります。 このセクションでは、各主要な化合物の利用可能な研究ショーをまとめました。

ヘキサレリン:最強の運命化

Hexarelinは臨床的に重要なdesensitizationと最も明確に関連付けられているGHのsecretagogueです。 Rahim et al による研究。 (1998) は、ヘキサレリンに対する急性 GH 応答が人間の被験者におけるわずか 4 週間後約 50-60% 減少したことがわかりました。 連続使用の8〜12週までに、GH応答はほとんどの被写体に著しく鈍っていた。 このdesensitizationは他のghrelinの受容器のアゴニストと、GHS-R1aのHexarelinの高い効力そして結合の類縁に関連しているよりより速く、より顕著であるようです。

コミュニティコンセンサスは、この研究を反映しています:ヘキサレリンプロトコルは、ほぼ普遍的に循環を組み込んでおり、4〜8週間後に続く4〜8週間の典型的な勧告で、4〜8週間オフ続きます。 一部の研究者は、この理由で完全にヘキサレリンを避けます, より持続的な有効性と化合物を好む.

GHRP-2およびGHRP-6: 変位のdesensitization

GHRP-2とGHRP-6は、ヘキサレリンよりも劇的なものではなく、時間の経過とともに意味が低いという決定を示す。 ボワーズによる研究(1998)は、連続GHRP-2管理が数週間にわたってGH応答を維持したことを文書化しましたが、ピークGHの振幅の段階的な減少で。 臨床研究のコンセンサスは、GHRP-2とGHRP-6は、8〜12週間連続使用のために有用なGH解放活動を継続して維持し、消毒が壊れることを確認するのに十分な重要なことである。

GHRP 文献からの興味深い発見は、より頻繁な投薬でより顕著に見えることです。 3回デイリーGHRP-2は、「オン」サイクルであっても、インターデュースの回復時間が重要であることを示唆する、一回限りの投薬よりも8週間以上の減少を示しています。 これは、コミュニティの議論で時々見られる3回デイリープロトコルの上に1回または2回程度の投薬を好む研究者を主導しました。

Ipamorelin:最低のdesensitization

Ipamorelinは、グレリン受容体アゴニストの間でユニークな位置を占めています。 Hexarelin および GHRPs と同じ受容器で作用するにもかかわらず、Ipamorelin は練習のより少ないdesensitizationを作り出すために現われます。 機構は、その選択性プロファイルに関連する可能性があります。Ipamorelinは、高選択性を備えたGHS-R1aの部分的なアゴニストです。つまり、ヘキサレリンのようなフルアゴニストよりも、受容体が激しく活性化します。 低い強度の受容器の活発化は通常より少ない内部化および調節を作り出します。

長期にわたるIpamorelinのdesensitizationの臨床データが限られていますが、利用可能な証拠は、少なくとも8〜12週間の連続使用でGHの応答を維持することをお勧めします。 これらの逸話的な観察は適切な注意で解釈されるべきであるが、明確な効力損失なしで延長Ipamorelinの議定書(3–6か月)のコミュニティ レポートは共通です。

MK-677 (Ibutamoren): 利用できる長期間データ

MK-677 にあらゆる GH の分泌物の最も広範な長期の臨床データが、desensitization の質問をより多くの答え可能にするあります。 Nasss et al によるランドマーク・スタディ。 (2008) MK-677 は 12 か月間継続して管理し、健康な高齢者に IGF-1 の高度化が重要な減少なしで研究期間全体に維持されたことを発見しました。 これは、グレリン受容体アゴニストが継続的な使用で有効性を維持できる最強の証拠です。

しかし、IGF-1が上昇したにもかかわらず、各用量に対する急激なGH応答は12ヶ月の期間にわたって鈍化を示した。 これは、急性 GH パルス振幅と統合された GH 曝露(IGF-1 によって反映されるように)の部分的な分裂を示唆しています。 実用的なインプリケーションは、MK-677は、GH軸出力が懸念される限り継続的使用に適していますが、他の考慮事項(インシュリン抵抗、以下議論)は、代謝理由のためにサイクリングを好むかもしれません。

GHRHのアナログ(CJC-1295、Sermorelin、Tesamorelin):低いdesensitizationの危険

GHRHのアナログは一貫してGHのsecretagogues間の最低のdesensitizationを示します。 Sermorelinは、有効性の損失を報告することなく、数か月間臨床プロトコルで使用されています。 TesamorelinはFDA承認のGHRHのアナログだけで、臨床試験で26週にわたる連続使用の持続的な効力を実証しました。 CJC-1295(DACなしと併用)は、より限られた長期データを持っていますが、同じ受容体薬理を共有しています。

GHRH のアナログの低いdesensitizationのプロフィールはそれらに循環の視点からのほとんどの許された混合物を作ります。 多くの研究者は、GHRHアナログベースのプロトコルを継続的に実行し、主に組み合わせプロトコルのグレリン受容体アゴニストコンポーネントのためにサイクリングを予約します。

一般的な循環プロトコル

GH のペプチッド研究で使用される循環の議定書は単純から精巧にの範囲をから使用しました。 最も一般的なフレームワークには、マイクロサイクル(毎週のオン/オフパターン)とマクロサイクル(オン/オフブロックを数か月間延長)の2つのレベルが含まれます。

5/2週のプロトコル

5日間のプロトコルは、コミュニティの議論の中で最も広く参照されている週単位の循環パターンです。 合理性は、一貫性のあるGH刺激を必要とする持続的なIGF-1の高度化を無意味に破壊することなく、受容体desensitizationを遅らせるために、週に2つのオフデイリーが十分なインターデュース回復を提供するということです。 一部の研究者は、休日と週末の便宜のために整列します。 他の人は、より多くの間隔のためにそれらを毎週配布します。

5/2プロトコルの薬理学的正当化は若干薄くなっています。 受容体再感度は、数時間以上から数日間で発生するプロセスであり、週2回のオフデイトは、既に発生した有意に逆感度に十分ではない可能性があります。 しかし、プロトコルは、各週サイクル内で完全に逆転しない場合でも、7/0(連続)使用と比較して、降水率が遅くなる可能性があります。 ネット効果は、マクロサイクルよりも受容体感度が低下する可能性があります。

マクロサイクル: 8〜12週間、 4〜6週間オフ

マクロサイクルは、完全な受容体感を高めるためのより長い回復期間を提供するように設計されています。 8〜12週のオンペリオドは、重要なdesensitizationがGHRPクラスのペプチドの臨床研究で明らかになる前に、ほぼウィンドウに相当します。 4〜6週間オフペリオドは完全な受容体回復を可能にするために意図されているので、次のオンサイクルは完全に感度ベースラインから始まります。

オフペリオド中、IGF-1 レベルは、対象のベースラインに向かって低下します。 この低下の割合は、IGF-1の上昇と個々の要因の前のレベルに依存しますが、ほとんどの研究者は、GHの分泌物を中止してから2〜4週間以内に近ベースラインに戻るためにIGF-1を期待しています。 一部のコミュニティプロトコルは、アブルプットストップではなく、テーパー(最終1〜2週間のオンサイクルの用量を削減)を組み込んでいます。ただし、テーリングGHの分泌物のための生理学的合理学的合理は、突然の過失効果を引き起こす可能性があるコルチコステロイドのような化合物よりも少ないです。