Secretagogue GH CyclingProtokol

Pertanyaan tentang apakah harus mengayuh sekretagogues GH - dan jika demikian, bagaimana - menghasilkan lebih banyak perdebatan dalam komunitas penelitian peptida daripada hampir semua protokol lain variabel. Di satu sisi, ada peneliti yang menjalankan protokol terus menerus selama berbulan-bulan, menunjuk ke data uji klinis menunjukkan keberhasilan berkelanjutan. Di sisi lain, ada orang-orang yang bersikeras ketat pada jadwal on / off, mengutip desensitisasi reseptor sebagai tak terelakkan dengan peptida apapun yang bertindak pada ghrelin atau XTERM0000 reseptor. Kenyataannya, seperti yang dikatakan data farmakologi, lebih bernuansa daripada kamp manapun. Rahasia GH yang berbeda memiliki profil desensitisasi yang pada dasarnya berbeda, dan jawaban untuk "haruskah saya bersepeda?" tergantung pada senyawa mana (atau kombinasi) yang digunakan.

Pemandu ini memeriksa ilmu pengetahuan di balik desensitisasi GH secretagogue, memecah pertimbangan bersepeda untuk setiap kelas senyawa utama, dan menyajikan protokol yang paling umum digunakan dalam pengaturan penelitian - bersama dengan alasan dan keterbatasan mereka.

The Science of Reseptor Desensitization

Reseptor desensitisasi adalah proses biologis dimana reseptor menjadi kurang responsif terhadap stimulus setelah lama atau berkali-kali terpapar. Ini adalah fenomena mendasar farmakologi yang berlaku pada hampir setiap sistem reseptor dalam tubuh, termasuk reseptor yang ditargetkan oleh GH sekretagogues. Namun, tingkat, batas, dan makna klinis dari desensitisasi bervariasi sangat besar antara jenis reseptor yang berbeda dan ligans yang berbeda bertindak pada reseptor tersebut.

GH sekretagogues terutama menargetkan dua sistem reseptor: hormon pertumbuhan sekretagogi reseptor (GHS-R1a), juga dikenal sebagai reseptor ghrelin, dan hormon pertumbuhan melepaskan reseptor hormon (GHRH- R). Memahami bagaimana setiap reseptor menanggapi stimulasi berkelanjutan adalah dasar dari keputusan bersepeda rasional.

GHS- R1a (Ghrelin Reseptor) Desensitisasi

Reseptor ghrelin adalah reseptor G-protein ganda (GPCR) yang, seperti kebanyakan GPCR, mengalami desensitisasi melalui mekanisme molekuler yang terkarakteristik. Ketika reseptor diaktifkan berulang kali, kinases intracellular (terutama GRK2 dan GRK5) fosforilasi domain intraseluler reseptor, mempromosikan mengikat protein arrestin. Ini arrestin mengikat unpair reseptor dari nya G-protein sinyal cascade dan memfasilitasi reseptor internalization - reseptor secara fisik ditarik dari permukaan sel ke vesikel intraseluler, mengurangi jumlah reseptor yang tersedia (downregulation).

Penelitian oleh Camina et al. (2004) menunjukkan bahwa aktivasi reseptor ghrelin yang berkelanjutan dalam vitro menyebabkan internalisasi reseptor cepat, dengan sekitar 50% reseptor permukaan sel terinternalisasi dalam waktu 30 menit dari paparan agonis. Dalam vivo, kinetics lebih kompleks dan kombinasi- tergantung, tetapi prinsip memegang: stimulasi kontinyu dari GHS-R1a reduksi reseptor ketersediaan dari waktu ke waktu.

Yang penting, desensitisasi ini dapat diubah. Setelah agonisme dihapus, reseptor internalisasi didaur ulang kembali ke permukaan sel (resensitisasi), biasanya selama periode jam ke hari tergantung pada kedalaman dan durasi desensitisasi sebelumnya. Ini adalah dasar biologis untuk bersepeda - periode off- memungkinkan reseptor populasi untuk memulihkan, memulihkan responsif untuk satu periode berikutnya.

Desensitisasi GHRH

Reseptor GHRH menunjukkan profil desensitisasi yang berbeda dibandingkan dengan reseptor ghrelin. Sementara GHRH- R juga merupakan sebuah GPCR dan secara teoritis tunduk pada mekanisme desensitisasi yang sama, penelitian menyarankan itu jauh lebih tahan terhadap downregulation dengan stimulasi berkelanjutan. Penelitian memeriksa terus GHRH infus pada manusia telah menunjukkan bahwa respon GH terhadap GHRH dipertahankan selama periode diperpanjang, meskipun mungkin ada beberapa perhatian dari respon puncak akut selama berminggu-bulan.

Resistensi relatif terhadap desensitisasi adalah salah satu alasan mengapa GHRH analog - berbasis protokol (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin) sering dianggap lebih cocok untuk terus menerus atau ekstended- durasi menggunakan dibandingkan dengan senyawa kelas GHRP-class. Reseptor farmakologi benar-benar mendukung pendekatan bersepeda yang berbeda untuk kelas senyawa yang berbeda.

Desensitisasi oleh Kelas Kompound

Tingkat desensitisasi bervariasi secara substansial antara individu sekretaris GH. Bagian ini menyimpulkan apa yang tersedia menunjukkan penelitian untuk setiap major senyawa.

Desensitisasi Terkuat

Hexarelin adalah sekretaris GH yang paling jelas terkait dengan desensitisasi signifikan secara klinis. Penelitian oleh Rahim et al. (1998) menemukan bahwa respon GH akut terhadap Hexarelin berkurang sekitar 50-60% setelah hanya 4 minggu dua belas hari administrasi dalam subyek manusia. Dengan penggunaan 8-12 minggu terus menerus, respon GH secara marketing di sebagian besar mata pelajaran. Desensitisasi ini tampaknya lebih cepat dan lebih diucapkan daripada dengan agonisme reseptor ghrelin lainnya, kemungkinan terkait dengan potensi tinggi Hexarelin dan ikatan afinitas di GHS-R1a.

Konsensus komunitas mencerminkan penelitian ini: protokol Hexarelin hampir universal memasukkan bersepeda, dengan rekomendasi khas 4-8 minggu kemudian diikuti oleh 4-8 minggu off. Beberapa peneliti menghindari Hexarelin sepenuhnya karena alasan ini, memilih senyawa dengan efisiensi yang lebih berkelanjutan.

GHRP-2 dan GHRP-6: Moderate Desensitisasi

GHRP-2 dan GHRP-6 menunjukkan desensitisasi yang kurang dramatis dari Hexarelin tapi masih berarti dari waktu ke waktu. Riset oleh Bowers (1998) didokumentasikan bahwa administrasi GHRP-2 terus menerus mempertahankan GH respon selama beberapa minggu, tetapi dengan peningkatan bertahap atas amplitudo GH. Konsensus dari studi klinis adalah bahwa GHRP-2 dan GHRP-6 mempertahankan aktivitas yang berguna untuk 8-12 minggu penggunaan terus-menerus sebelum desensitisasi menjadi cukup signifikan untuk menjamin istirahat.

Sebuah temuan menarik dari literatur GHRP adalah bahwa desensitisasi muncul lebih diucapkan dengan dosis lebih sering. Tiga kali - setiap hari GHRP-2 menunjukkan lebih banyak perhatian lebih dari 8 minggu daripada sekali - dosis harian, menyarankan inter- dosis waktu pemulihan penting bahkan dalam siklus "on". Hal ini telah menyebabkan beberapa peneliti untuk memilih sekali atau dua kali sehari-dosis selama tiga kali-sehari protokol kadang-kadang terlihat dalam diskusi masyarakat.

Ipamorelin: Desensitisasi Minimal

Ipamorelin menempati posisi unik di antara para pendeta penerima ghrelin. Meskipun bertindak pada reseptor yang sama sebagai Hexarelin dan GHRPs, Ipamorelin muncul untuk menghasilkan desensitisasi kurang dalam praktek. Mekanisme ini mungkin berhubungan dengan profil selektivitas - Ipamorelin adalah agonist parsial di GHS-R1a dengan selektivitas tinggi, berarti itu mengaktifkan reseptor kurang intens dari agonist penuh seperti Hexarelin. Aktivasi reseptor intensitas rendah biasanya menghasilkan internalisasi dan downregulasi lebih sedikit.

Data klinis pada desensitisasi Ipamorelin selama periode diperpanjang terbatas, tetapi bukti yang tersedia menunjukkan respon GH dipertahankan selama setidaknya 8- 12 minggu penggunaan terus menerus. Laporan masyarakat tentang protokol Ipamorelin yang diperpanjang (3-6 bulan) tanpa hilangnya efisiensi yang jelas adalah umum, meskipun pengamatan anekdot ini harus ditafsirkan dengan hati-hati yang tepat.

MK-677 (Ibutamoren): Data Durasi-Lama Tersedia

MK-677 memiliki data klinis panjang yang paling luas dari sekretagogue GH, yang membuat pertanyaan desensitisasi lebih menjawab. Studi tengara oleh Nass et al. (2008) diberikan MK-677 terus menerus selama 12 bulan untuk dewasa yang sehat dan menemukan bahwa ketinggian IGF-1 dipertahankan selama periode studi tanpa perhatian signifikan. Ini adalah bukti terkuat bahwa agonis reseptor ghrelin dapat mempertahankan keberhasilan dengan penggunaan terus menerus.

Namun, respon GH akut terhadap setiap dosis memang menunjukkan beberapa bluning selama periode 12 bulan, bahkan sementara IGF-1 tetap tinggi. Hal ini menunjukkan adanya dissociasi parsial antara amplitudo pulsa GH akut dan paparan GH yang terintegrasi (seperti tercermin oleh IGF-1) - sebuah nuansa yang mempersulit narasi desensitisasi. Dampak praktis adalah MK-677 tampaknya cocok untuk penggunaan kontinyu sejauh keluaran sumbu GH yang bersangkutan, meskipun pertimbangan lain (resistensi insulin, dibahas di bawah) dapat mendukung bersepeda untuk alasan metabolisme.

GHRH Analog (CJC-1295, Sermorelin, Tesamorelin):

GHRH analog secara konsisten menunjukkan sedikit desensitisasi diantara sekretagogues GH. Sermorelin telah digunakan dalam protokol klinis selama berbulan-bulan tanpa dilaporkan kehilangan efisiensi. Tesamorelin, satu-satunya FDA- disetujui GHRH analog, menunjukkan efisiensi berkelanjutan lebih dari 26 minggu penggunaan berkelanjutan dalam uji klinis. CJC-1295 (keduanya dengan dan tanpa DAC) memiliki data jangka panjang yang terbatas tetapi berbagi farmakologi reseptor yang sama.

profil desensitisasi rendah GHRH analog membuat mereka senyawa paling pemaaf dari perspektif bersepeda. Banyak peneliti menjalankan protokol analog XTERM0001 berbasis terus-menerus dan cadangan bersepeda terutama untuk reseptor agonis ghrelin komponen protokol kombinasi.

Protokol Sikling Umum

Protokol bersepeda digunakan dalam jangkauan penelitian GH peptide dari sederhana untuk menjelaskan. Frameworks yang paling umum melibatkan dua tingkatan bersepeda: mikro- siklus (pola on / off mingguan) dan siklus makro- (panjang on / off blok spanning minggu ke bulan).

5 / 2 Protokol Mingguan

5 hari, 2 hari off protokol adalah yang paling luas direferensikan mingguan pola bersepeda dalam diskusi masyarakat. Secara rasionalnya adalah dua hari off per minggu memberikan pemulihan interdosis yang cukup untuk memperlambat desensitisasi reseptor tanpa mengganggu peningkatan IGF-1 berkelanjutan yang membutuhkan stimulasi GH yang konsisten. Beberapa peneliti menyelaraskan off-hari dengan akhir pekan untuk kenyamanan; yang lain mendistribusikan mereka pertengahan minggu untuk jarak yang lebih.

Hak cipta farmakologi untuk protokol 5 / 2 agak tipis. Reseptor resensitisasi adalah proses yang terjadi lebih dari jam ke hari, dan dua off-hari per minggu mungkin atau mungkin tidak cukup untuk desensitisasi terbalik yang telah terjadi. Namun, protokol dapat memperlambat tingkat desensitisasi perkembangan dibandingkan dengan penggunaan 7 / 0 (terus menerus), bahkan jika tidak sepenuhnya membalikkan dalam setiap siklus mingguan. Efek netnya seperti penurunan bertahap sensitivitas reseptor atas siklus makro-.

Siklus Macro-: 8-12 Minggu Pada, 4-6 Minggu Off

Siklus makro dirancang untuk memberikan periode pemulihan yang lebih lama untuk resensitisasi reseptor penuh. 812 minggu pada periode sesuai kira-kira ke jendela sebelum desensitisasi signifikan menjadi jelas dalam studi klinis peptida kelas GHRP-. Periode 4-6 minggu dimaksudkan untuk memungkinkan pemulihan reseptor lengkap, sehingga siklus berikutnya dimulai dari baseline sepenuhnya sensitif.

Selama masa off-periode, tingkat IGF-1 akan menurun ke arah dasar subjek. Tingkat penurunan ini tergantung pada tingkat sebelumnya dari ketinggian IGF-1 dan faktor-faktor individual, tapi kebanyakan peneliti mengharapkan IGF-1 untuk kembali ke dekat- baseline dalam 2- 4 minggu setelah tidak henti-henti sekretagogues GH. Beberapa protokol komunitas menggabungkan taper (mengurangi dosis selama 1-2 minggu terakhir dari siklus on-) daripada berhenti mendadak, meskipun alasan fisiologis untuk meruncingkan sekretagogues GH kurang jelas daripada senyawa seperti kortikosterioid di mana penghentian mendadak dapat menyebabkan efek rebound.