GH пептиды и IGF-1:Что контролировать

Запуск протокола секретагога GH без мониторинга анализа крови похож на вождение без спидометра - вы понятия не имеете, находитесь ли вы в эффективном диапазоне, теряете ли материал или продвигаетесь на территорию, которая может вызвать проблемы. IGF-1 (Инсулиноподобный фактор роста 1) является основным биомаркером, который исследователи используют для оценки реакции пептида GH, но это далеко не единственное, что стоит отслеживать. Взаимосвязь между управлением секретагогами GH, циркулирующими уровнями GH и производством IGF-1 более тонкая, чем предполагает большинство онлайн-дискуссий, и понимание этой динамики имеет важное значение для любого строгого исследовательского протокола.

Это руководство охватывает все, что нужно знать исследователям о мониторинге оси GH/IGF-1 во время использования пептидов: что тестировать, когда тестировать, как интерпретировать результаты, какие смешивающие переменные учитывать и какие маркеры безопасности заслуживают внимания за пределами самого IGF-1.

Почему IGF-1 Является основным маркером

Гормон роста сам по себе является плохим биомаркером для мониторинга реакции пептида GH и понимания того, почему это важно для правильного мониторинга. GH секретируется в импульсных всплесках — уровни могут увеличиваться в 10 раз или более во время импульса и возвращаться к почти неопределяемым уровням в течение 60-90 минут. Случайный анализ крови говорит вам, что почти ничего полезного, потому что результат полностью зависит от того, поймали ли вы пульс или желоб. Единственный надежный способ измерить общий выход GH - это частое взятие проб в течение 12-24 часов (каждые 10-20 минут), что непрактично за пределами исследовательской больницы.

IGF-1 решает эту проблему. Произведенный в основном в печени в ответ на стимуляцию GH, IGF-1 имеет период полураспада примерно 12-16 часов и циркулирует с связывающими белками (в первую очередь IGFBP-3), которые дополнительно стабилизируют его уровни. В результате сыворотка IGF-1 отражает интегрированное воздействие GH в течение нескольких дней или недель, а не от момента к моменту. Один утренний анализ крови фиксирует значимый, воспроизводимый снимок функционального выхода оси GH.

Тем не менее, IGF-1 не является идеальным прокси для активности GH. Несколько факторов модулируют конверсию GH-to-IGF-1, включая питательный статус (потребление белка и калорий), функцию печени, статус щитовидной железы, уровень инсулина, статус половых гормонов (в частности эстрогена) и возраст. Два человека на идентичных протоколах GH пептидов могут производить существенно разные ответы IGF-1 на основе только этих переменных. Для интерпретации IGF-1 требуется контекст, а не просто число.

Базовый анализ крови: что проверить перед началом

Надлежащий базовый уровень является основой значимого мониторинга. Без предварительных значений протокола вы не можете оценить изменения, определить ранее существовавшие условия, которые могут повлиять на реакцию, или обнаружить неблагоприятные тенденции после начала протокола. Следующая панель представляет собой то, что информированные исследователи считают минимальным для протокола исследования пептида GH.

Основные маркеры GH Axis

IGF-1:Это якорь панели мониторинга. Базовая линия IGF-1 устанавливает, где начинается субъект, и определяет диапазон, в котором будет происходить титрование дозы. Возрастные и половые референтные диапазоны имеют важное значение для интерпретации: 25-летний мужчина в 280 нг / mL находится в совершенно другом физиологическом контексте, чем 55-летняя женщина в том же количестве.

IGFBP-3 (связывающий белок IGF 3):Основной несущий белок для IGF-1 в обращении. IGFBP-3 зависит от GH и обеспечивает дополнительное подтверждение статуса оси GH. Некоторые исследователи считают соотношение IGF-1:IGFBP-3 более информативным, чем только IGF-1, поскольку оно лучше аппроксимирует «свободные» (биоактивные) уровни IGF-1. IGFBP-3 также имеет независимое диагностическое значение - несоответствие между IGF-1 и IGFBP-3 может указывать на печеночную дисфункцию или пищевые факторы, смешивающие показания IGF-1.

Метаболические маркеры

Глюкоза и инсулин натощак:GH является контррегуляторным гормоном к инсулину, что означает, что он способствует резистентности к инсулину. Любой протокол, который повышает ГР, должен включать мониторинг гомеостаза глюкозы. Сама по себе глюкоза натощак недостаточна — она может оставаться нормальной, в то время как уровень инсулина поднимается, чтобы компенсировать, маскируя развивающуюся резистентность к инсулину. HOMA-IR (Гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину), рассчитанная на основе глюкозы натощак и инсулина натощак, обеспечивает более чувствительный ранний показатель.

HbA1c:Хотя HbA1c менее чувствителен к краткосрочным изменениям, чем глюкоза / инсулин натощак, он отражает среднюю глюкозу в течение 2-3 месяцев и улавливает тенденции, которые меры голодания могут пропустить между интервалами тестирования.

Функция щитовидной железы

TSH, Free T4, Free T3:GH увеличивает преобразование T4 в T3 (более активный гормон щитовидной железы) посредством стимуляции периферических ферментов дейодиназы. Это может создать картину, в которой свободный Т3 поднимается, а свободный Т4 падает, потенциально снижая ТТГ через обратную связь. У субъектов с пограничными или субклиническими проблемами щитовидной железы использование пептида GH может разоблачить или усугубить гипотиреоз. Базовая функция щитовидной железы обеспечивает точку отсчета, необходимую для обнаружения этих сдвигов.

Дополнительные маркеры

Пролактин:Релевантны в первую очередь для пептидов класса GHRP (GHRP-2, GHRP-6) и MK-677, которые могут повышать пролактин. Менее критично для аналогов Ipamorelin или GHRH, но базовое значение по-прежнему полезно.

Комплексная метаболическая панель (CMP):Функция печени (ALT, AST), функция почек (креатинин, BUN) и электролиты обеспечивают базовый уровень безопасности и могут выявить условия, которые могут повлиять на производство IGF-1 или пептидный метаболизм.

Пост липидной панели:GH влияет на липидный метаболизм — он способствует липолизу и может со временем изменять соотношение ЛПНП / ЛПВП. Базовый уровень позволяет отслеживать эти изменения.

IGF-1 Справочные диапазоны и целевые уровни

Один из наиболее распространенных вопросов в исследованиях GH пептидов: «На какой уровень IGF-1 я должен стремиться?» Ответ более нюансирован, чем одно число, потому что эталонные диапазоны IGF-1 значительно различаются по возрасту, полу и методологии анализа.

Стандартные лабораторные эталонные диапазоны для IGF-1 устанавливаются из данных о населении и представляют примерно 2,5-97,5-й процентиль для данной возрастной и половой группы. Эти диапазоны существенно снижаются с возрастом. 25-летний мужчина может иметь контрольный диапазон 115-358 нг / mL, в то время как диапазон 60-летнего мужчины может составлять 64-210 нг / mL. Женщины, как правило, имеют схожие или несколько более низкие диапазоны, чем мужчины, соответствующие возрасту, хотя половая разница менее драматична, чем многие ожидают.

Наиболее распространенной целью исследования, описанной в протоколах сообщества, является верхний квартиль соответствующего возрасту и полу эталонного диапазона. Обоснование заключается в том, что этот уровень соответствует тому, что хорошо функционирующая, молодая ось GH будет производить естественным образом, оптимизированным, но не супрафизиологическим. Исследователи обычно избегают подталкивания IGF-1 выше верхнего предела контрольного диапазона, поскольку эпидемиологические данные (обсуждаемые ниже) связывают хронически повышенный IGF-1 с повышенным риском заболевания.

Пороговый вопрос акромегалии

Акромегалия — состояние, вызванное хроническим избытком ГР, диагностируется, когда IGF-1 постоянно превышает возрастной диапазон, обычно сопровождаемый клиническими признаками. В то время как секретагоги GH вряд ли будут производить акромегалические уровни GH (они усиливают естественное производство организма, а не обходят его петли обратной связи), теоретически возможно с агрессивным дозированием или укладкой нескольких секретагогов, чтобы подтолкнуть IGF-1 в сверхнормальный диапазон. Это одна из основных причин, по которой мониторинг существует: обнаружить это до того, как оно станет клинически значимым.

В этом отношении обнадеживает исследовательская литература по испытаниям секретагога GH. Клинические исследования Ipamorelin, CJC-1295, GHRP-2, GHRP-6 и MK-677 в стандартных исследовательских дозах последовательно показывают возвышения IGF-1 на 30-80% выше базового уровня, что обычно ставит субъектов в верхнюю часть их эталонного диапазона, а не выше него. Устойчивый сверхфизиологический IGF-1 не был обычным явлением в контролируемых исследованиях, хотя индивидуальные вариации означают, что некоторые субъекты могут быть более отзывчивыми, чем другие.

Интерпретация результатов IGF-1

Получить номер из лаборатории - это просто. Понимание того, что это означает в контексте, - это то, где большинству исследователей нужно больше руководства. Во время мониторинга ГР-пептидов обычно возникает несколько сценариев, и каждый из них требует различного аналитического подхода.

Сценарий 1: IGF-1 не увеличился

Если IGF-1 не показывает никаких существенных изменений после 4-6 недель последовательного использования секретагога GH, следует рассмотреть несколько объяснений, прежде чем заключить протокол. Во-первых, качество пептидов: деградированный или неправильно восстановленный продукт является наиболее распространенной причиной нереагирования в условиях сообщества. Во-вторых, потребление калорий и белка: производство IGF-1 зависит от питания, и субъекты со значительным дефицитом калорий или с недостаточным потреблением белка могут не производить ожидаемые повышения уровня IGF-1 независимо от стимуляции GH. В-третьих, печеночная функция: заболевание печени, жирная печень или даже значительное потребление алкоголя может ухудшить способность печени вырабатывать IGF-1. В-четвертых, пероральное использование эстрогена у женщин (обсуждается в половом разрезе) может подавлять выработку IGF-1. В-пятых, время: взятие крови в идеале должно быть не менее 12-24 часов после последнего введения пептида для захвата стабильного уровня IGF-1, а не острого постдозового периода.

Сценарий 2: IGF-1 Скромный рост (20-40% выше базовой линии)

Это наиболее распространенный и часто наиболее желательный результат. Умеренное возвышение IGF-1 предполагает, что ось GH эффективно стимулируется, не доводя ее до крайностей. Если полученный уровень IGF-1 попадает в верхнюю половину эталонного диапазона, многие исследователи считают это оптимальным ответом. Обострение дозы следует рассматривать только в том случае, если уровень остается ниже целевого значения после учета путающих переменных.

Сценарий 3: IGF-1 Выше эталонного диапазона

Это требует снижения дозы. В то время как однократное считывание чуть выше верхнего предела может отражать индивидуальные вариации, сроки тестирования или лабораторную дисперсию, постоянно повышенный IGF-1 выше эталонного диапазона связан с потенциальными долгосрочными рисками. Эпидемиологические исследования, включая данные Framingham Heart Study и European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition (EPIC), обнаружили связь между высоконормальным и сверхнормальным IGF-1 и повышенным риском некоторых видов рака (особенно предстательной железы, молочной железы и колоректального рака). Это ассоциативные результаты популяционных исследований, а не каузальные доказательства, но они говорят о консервативном подходе большинства исследователей к таргетингу IGF-1.

Переменные, влияющие на IGF-1

Одним из наиболее недооцененных аспектов мониторинга IGF-1 является количество непептидных переменных, которые могут существенно повлиять на результаты. Неспособность объяснить это приводит к неправильным интерпретациям и ошибочным корректировкам дозы.

Питание и состав тела

Калорийное ограничение снижает IGF-1, иногда резко. Исследование, проведенное Fontana et al. (2008), показало, что долгосрочное ограничение калорий уменьшает IGF-1 примерно на 25% по сравнению с возрастными контрольными показателями, даже когда потребление белка было адекватным. Ограничение белка имеет еще более выраженный эффект — та же исследовательская группа продемонстрировала, что потребление белка было основным фактором уровня IGF-1, независимо от общего количества калорий. Для исследователей пептидов GH это означает, что субъект, который начинает сокращать диету одновременно с пептидным протоколом, может видеть притупленный или отсутствующий ответ IGF-1 не потому, что пептид не работает, а потому, что питательная среда подавляет производство IGF-1 на печеночном уровне.

Ожирение, наоборот, представляет собой парадокс. Люди с ожирением, как правило, имеют более низкие уровни GH (секреция GH обратно пропорциональна плотности), но их уровни IGF-1 могут быть нормальными или даже повышенными из-за гиперинсулинемии, которая способствует производству печени IGF-1 независимо от GH. Это означает, что базовый уровень IGF-1 у тучного субъекта может переоценивать здоровье оси GH, а постепенный ответ IGF-1 на секретагоги GH может казаться меньше, чем ожидалось.

спать

Учитывая, что большая часть естественной секреции GH происходит во время глубокого сна, и что большинство протоколов секретагоги GH включают дозирование перед сном специально для усиления ночного всплеска GH, качество сна является прямым модификатором эффективности протокола. Хроническая депривация сна снижает секрецию GH на 50-70%, согласно исследованию Van Cauter et al. (2000), и это ослабляет реакцию IGF-1 на секретагоги независимо от дозы. Исследователи, работающие с протоколами пептидов GH, должны рассматривать качество сна как переменную, а не только фактор образа жизни.

Упражнение

Упражнения на сопротивление и высокоинтенсивные интервальные тренировки независимо стимулируют острую секрецию GH. Хотя это напрямую не смешивает устойчивые уровни IGF-1 (которые отражают хроническое, а не острое воздействие GH), комбинация вызванного физическими упражнениями повышения GH и вызванного секретагогом повышения GH может производить синергетический эффект, который влияет на общий выход IGF-1. Исследователи должны учитывать модели упражнений и поддерживать согласованность во время периодов мониторинга, чтобы избежать вариабельности.

Лекарства и добавки

Некоторые широко используемые лекарства могут изменять уровни IGF-1 независимо от оси GH. Пероральный эстроген (обсуждается выше) снижает IGF-1. Глюкокортикоиды подавляют IGF-1. Инсулин может увеличить IGF-1, улучшая экспрессию рецепторов печени. Даже безрецептурные добавки, такие как высокие дозы витамина D, были связаны со скромными изменениями IGF-1 в некоторых исследованиях. Полный список лекарств и добавок должен быть частью любой базовой оценки.

Оптимальный протокол испытаний

Стандартизация протокола тестирования необходима для надежного последовательного мониторинга. Вариации в условиях испытаний — время розыгрыша, состояние голодания, недавняя активность — вводят шум, который может скрыть реальные изменения в IGF-1.

Рекомендуемый протокол для мониторинга IGF-1 во время исследования пептида GH включает утренний анализ крови, в идеале между 7:00 и 10:00 утра. Испытуемые должны голодать в течение 8-12 часов (в первую очередь для метаболических маркеров, протестированных вместе с IGF-1; IGF-1 сам по себе не сильно зависит от приема пищи). Жеребьевка должна происходить по крайней мере через 12 часов после последнего введения пептида, чтобы избежать измерения острого ответа GH/IGF-1, а не стационарного уровня. Следует избегать энергичных упражнений в течение 24 часов до жеребьевки.

Сроки тестирования, которым следует большинство протоколов исследований, начинаются с комплексной базовой панели перед любым введением пептида. Первое наблюдение происходит через 4-6 недель, что является минимальным временем, необходимым для достижения нового устойчивого состояния после инициирования или изменения протокола секретагоги GH. IGF-1 имеет биологический период полураспада, что означает, что для стабилизации в новом равновесии требуется примерно 2-3 недели последовательной стимуляции GH для уровней сыворотки. Тестирование ранее чем через 4 недели может захватить уровень, который все еще находится в движении.

После первоначальной оценки ответа большинство протоколов переходят к тестированию каждые 8-12 недель во время стабильного дозирования. Более частое тестирование оправдано во время титрования дозы, при укладке секретагогов или при появлении симптомов, указывающих на избыток GH (совместная боль, симптомы запястного канала, чрезмерное удержание воды).

За пределами IGF-1: другие маркеры

В то время как IGF-1 является центральным элементом мониторинга пептидов GH, несколько других биомаркеров предоставляют ценную информацию о более широких физиологических эффектах повышенной активности оси GH.

Маркеры резистентности к инсулину

Антиинсулиновые эффекты GH, возможно, являются наиболее важным фактором безопасности в исследованиях пептидов GH. GH непосредственно антагонизирует передачу сигналов инсулина в периферических тканях, уменьшая поглощение глюкозы и способствуя печеночному глюконеогенезу. Со временем это может привести к компенсаторной гиперинсулинемии и у восприимчивых людей к откровенной резистентности к инсулину или нарушенной толерантности к глюкозе. HOMA-IR (рассчитывается как инсулин натощак × глюкоза натощак / 405) является наиболее практичным суррогатным маркером. Значения ниже 1,0 считаются оптимальными; значения выше 2,5 предполагают развитие резистентности к инсулину; значения выше 4,0 клинически значимы.

Исследование, проведенное Yuen et al. (2006), показало, что даже кратковременное повышение GH (7 дней) снижает чувствительность к инсулину примерно на 20% у здоровых взрослых. Этот эффект является дозозависимым и потенциально кумулятивным, поэтому метаболический мониторинг должен продолжаться в любом протоколе GH пептида, а не только на базовом уровне.

Функция щитовидной железы

Взаимодействие GH-тиреоидов застает многих исследователей врасплох. GH стимулирует превращение T4 (неактивная форма хранения гормона щитовидной железы) в T3 (активная форма) путем повышения регуляции ферментов дейодиназы 1 и 2 типа. У субъектов со здоровой щитовидной железой это может проявляться как слегка повышенный свободный Т3 со стабильным или слегка уменьшенным свободным Т4 и ТТГ — образец, который можно принять за раннее заболевание щитовидной железы, если не учитывать контекст пептида GH.

У субъектов с субклиническим гипотиреозом или маргинальным резервом щитовидной железы конверсия T4-T3, опосредованная GH, может истощить запасы T4 быстрее, чем щитовидная железа может их пополнить, потенциально разоблачая или ухудшая гипотиреоз. Это было задокументировано в литературе по заместительной терапии GH и имеет отношение к использованию пептидов GH. Если Free T4 падает ниже контрольного диапазона во время протокола пептида GH, функция щитовидной железы должна быть переоценена квалифицированным медицинским работником.

Кортизол и пролактин

Они в первую очередь актуальны для пептидов класса GHRP. GHRP-2 и GHRP-6 стимулируют высвобождение ACTH/кортизола через их действие на грелиновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе. Повышение уровня кортизола обычно является скромным и временным с каждой дозой, но некоторые исследователи предпочитают документировать, что он не накапливается с течением времени. Повышение уровня пролактина следует аналогичной схеме и наиболее клинически значимо у женщин (где устойчивое повышение может нарушить менструальную функцию) и у мужчин (где это может повлиять на либидо и настроение).

Ipamorelin, напротив, не оказывает существенного влияния на кортизол или пролактин — одна из основных причин, по которой он является предпочтительным во многих исследованиях. Если протокол использует только аналоги Ipamorelin и/или GHRH (CJC-1295, Tesamorelin), мониторинг кортизола и пролактина является менее критичным, но все же разумным на базовом уровне.

Долгосрочный мониторинг

Исследовательские протоколы, срок действия которых превышает 3-6 месяцев, вводят дополнительные соображения мониторинга, которые более короткие протоколы могут разумно отложить.

Эпидемиологические данные о хронически повышенном риске развития рака IGF-1, хотя и не являются причинными, являются основной долгосрочной проблемой в научной литературе. Большие проспективные исследования последовательно обнаружили, что люди с уровнем IGF-1 в верхнем квинтиле распределения населения имеют более высокий относительный риск рака предстательной железы, молочной железы и колоректального рака по сравнению с теми, кто находится в нижнем квинтиле. Абсолютный рост риска является скромным, и данные не устанавливают, что повышение IGF-1 с более низкого до более высокого квинтиле вызывает тот же профиль риска, что и естественное нахождение в верхнем квинтиле, но ассоциация достаточно надежна, чтобы долгосрочные исследователи обычно стремились к верхним нормальным, а не сверхнормальным уровням.

Сердечные маркеры заслуживают внимания в долгосрочных протоколах. GH и IGF-1 оказывают непосредственное воздействие на сердечную ткань, в том числе способствуют гипертрофии кардиомиоцитов. В то время как физиологические уровни GH являются кардиозащитными, хронический избыток (как видно из акромегалии) приводит к кардиомиопатии. Нет никаких доказательств того, что использование секретагога GH в стандартных исследовательских дозах вызывает сердечную патологию, но исследователи, работающие с расширенными протоколами, могут разумно включать периодическую эхокардиографию или сердечные биомаркеры (BNP / NT-proBNP) в свои панели мониторинга.

Изменения в суставах и соединительной ткани являются еще одним долгосрочным фактором. GH способствует синтезу коллагена и росту хряща, что может быть полезно для восстановления после травмы, но также может способствовать синдрому запястного канала, жесткости суставов или артралгии, если уровни GH / IGF-1 остаются повышенными. Эти симптомы являются дозозависимыми и обратимыми при снижении дозы, но они служат клиническими показателями, которые требуют внимания наряду с лабораторными значениями.

Конкретные контрольные заметки

Различные секретагоги ГР имеют различные фармакологические профили, которые влияют на приоритеты мониторинга. В приведенной ниже таблице кратко излагаются соображения, касающиеся конкретных соединений, помимо стандартного отслеживания IGF-1.

Часто задаваемые вопросы