SemaxおよびBDNF:メカニズムの説明

脳由来神経質因子は、神経可塑性、認知レジリエンス、長期脳の健康に関するほぼすべての会話の中心に座っています。 BDNFは大人の中枢神経系で最も豊富なニューロトロフィンで、直接相乗的強化、非破壊的な分岐、およびヒップポカンスのニューニューニューロンの生存を支配しています。 ロシア人研究者が最初にSemax — ACTH(4-10)断片から得られる合成ヘプタペプチド - ラット脳組織の複数倍によるBDNF mRNA発現を増加させることができ、今では2年以上前の調査に及ぶ照会の行が開かれました。 この記事では、Semax管理からBDNFのアップレギュレーションに実際の分子経路を破壊し、データが異なる脳領域にわたって見えるもの、および研究が今日立っています。

BDNFとなぜそれが重要であるかは何ですか?

脳由来のニューロトロフィック因子は、神経発達、維持、および可塑性を調節する分泌タンパク質のグループであるニューロフェチンファミリーのメンバーです。 BDNFはtropomyosinの受容器のkinase B (TrkB)の受容器およびp75NTRの受容器への低い類縁との高い類縁と結合します。 TrkBインタラクションは、神経保護とプロ可塑性シグナル伝達のほとんどが発生します。

BDNF が TrkB を結合すると、受容体ダイマライゼーションとオートフォスホリレーションをトリガーし、3 つの主要な細胞内シグナルケードを活性化: Mapk/ERK の経路、PI3K/Akt の経路、および PLCγ の経路。 これらのそれぞれが異なるダウンストリーム効果に貢献します。 ERK シグナル伝達は、合成タンパク質の遺伝子の転写を促進します。 PI3K/Akt は、アポトート信号を抑制することで神経生存を促進し、 PLCγ は合成伝達に影響を与える細胞カルシウムの動態を調節します。

BDNF レベルは認知低下、気分障害、神経変性状態および脳の傷害の後で損なわれた回復と前臨床研究で関連付けられています。 これは、BDNF 式を確実に更新できる任意の化合物を重要な研究利益のターゲットにするものです。

Semax:構造および薬学のプロフィール

Semax(Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro)は、1980年代のロシア科学アカデミーの分子遺伝学研究所で開発されたACTH(4-10)断片の合成アナログです。 ペプチドは、任意のコルチコトロピック(ステロイド)活動を欠如しながら、親ACTH断片のニューロトロフィック信号特性を保持します - 副腎ホルモンのカスケードをトリガーすることなく神経学的に興味深いものにする重要な差別。

Semaxは、主に認知および神経学的適用のために示されている1994年以来、ロシアで薬剤の代理店として登録されました。 標準的な形態は、それが嗅覚およびtrigeminal神経の道を通って血脳の障壁をバイパスすることを可能にするintranasally管理されます。 Intranasal配達は動物の薬学の研究の管理の分分以内に報告される検出可能な脳の集中と急速なCNSのアクセスを提供します。

変更バージョン — 特にNA-Semax(N-Acetyl Semax)とNA-Semax Amidate — N-terminusおよびC-terminusの化学修正をそれぞれ特色にして下さい、酵素の安定性を高め、潜在的に受容器の結合の類縁を高めるように設計しました。 これらの修正は、ペプチドの半減期を拡張し、すべての3つのフォーム間で直接比較BDNFデータを増幅する可能性があります。

Semax → BDNF シグナル伝達経路

Semax が BDNF 式を増加させるメカニズムは、いくつかの相互接続された手順を含みます。 チェーン内のすべてのリンクが完全に解明されていないが、既存の非公式文献は、コア経路の合理的に詳細な画像を提供します。

ステップ1:メラノコルチン受容器の活発化

Semaxは、メラノコルチン受容体、特にMC4Rとの相互作用を介して、その初期効果を発揮すると考えられています。これは、ヒポカンパス、視力、および皮質を含む脳全体で広く表現されています。 ACTH(4-10) は、Semax が派生しているのは、melanocortin 受容体サブタイプに対する親和性を文書化しました。 MC4Rの活性化は、Gs-protein-coupled信号をトリガーし、細胞内循環AMP(cAMP)レベルを増加させます。

ステップ 2: cAMP/PKAカスケード

関連するcAMPは、核に転移するタンパク質キナーゼA(PKA)を活性化します。 PKA は、CAMP 応答要素結合タンパク質 (CREB) を重要な Serine-133 残余でリン酸化します。 Phosphorylated CREB (pCREB)は神経科学の最もよくcharacterized転写因子の1つであり、BDNFは主要な遺伝子のターゲットの1つです。

ステップ3:BDNF遺伝子の記述

BDNF遺伝子は、複数のプロモーター領域(少なくとも9つの齧歯類、人間の均質な地域)と複雑な構造を持っています。 pCREB は、CRE (cAMP response element) サイトにこれらのプロモーターの複数のサイトを結合します。最も注目すべきプロモーター I と IV は、コルテラルおよびヒポキャンプニューロンにおける主要な活動に依存するプロモーターです。 このバインディングは、対応するexonsからBDNF mRNAの転写を開始します。

ステップ4:mRNA処理とタンパク質翻訳

新たにBDNF mRNAを処理し、デndriteとソマに輸送し、プロBDNFタンパク質に変換します。 Pro-BDNFは、細胞内(毛皮、PC7)または細胞外(血漿、MMP-9)が成熟したBDNFに投与されます。 重要なのは、プロBDNFと成熟したBDNFは、いくつかの受容体サイトで効果を発揮しています。プロBDNFは、成熟したBDNFがTrkB(生存と可塑性を促進)活性化しながら、p75NTRを優先的に活性化します。

プレクリニカル・データ・ショー

ロシアの研究グループからのいくつかの研究, 主に分子遺伝学RAS研究所で, 定量化されたモデルのSemaxへのBDNF応答. データは、迅速な、地域固有の規制の一貫性のある画像に塗ります。

これらのデータセットからいくつかの一貫したパターンが出現します。 ヒポカンパスは、この地域のmelanocortinの受容器の高密度と一直線に並ぶ最も堅牢で迅速なBDNF応答を示しています。 コルテックスは意味のあるが、少し遅れる時間経過とともに反応します。 そして、アップレギュレーションの倍率は、より高いSemax濃度で、より大きいBDNF mRNAの倍数変化を天井効果まで作り出します。

当然のことながら、虚血脳損傷モデルで観察されるBDNFのアップレギュレーションは、不当な脳よりもさらに顕著に現れます。 研究者は、Semaxのような刺激が導入されるとき、CREB-BDNF軸を増幅する特定の転写因子とエピジェネティックな変更を発症するので、これが仮説している。

BDNFを超えて: より広い神経質画像

BDNF は、最も注目を浴びながら、Semax のニューロトロフィック信号に対する効果は、単一の分子を超えて拡張します。 microarray解析を用いた遺伝子発現プロファイリング研究は、Semaxがニューロトロフィックおよびニューロプロファイブ信号に関与する遺伝子の数十の発現を調節していることが明らかにした。

BDNFと並んでいる遺伝子の中には、神経成長因子(NGF)、ニューロフェチン-3(NT-3)、およびグライアルセルライン由来のニューロフェティック因子(GDNF)があります。 複数のニューロフェチンの同時進行は、Semaxが単一の遺伝子を単に解くのではなく、広範な神経保護プログラムを活性化することを示唆しています。 これは上流のメカニズムと一貫しています。PKAによるCREBの活性化は、BDNFのプロモーターだけをターゲットにしませんが、むしろ何百もの遺伝子プロモーターを渡るCREの要素に結合します。

さらに、Semax は、化学式シグナル伝達システムや炎症媒介の成分を含む脳内の免疫反応に関与する遺伝子の発現を調節するために示されています。 この神経免疫調節は、特に炎症性シトキネがBDNF発現を抑制することができる神経炎症のコンテキストで神経刺激効果を補完することができます。 神経炎信号を弱めることにより、SemaxはBDNF転写のためのより許された環境を作り出すかもしれません。

脳領域の特定性

すべての脳領域がSemax管理に等しく反応し、地域の変動を理解することは、研究を正しく解釈するために不可欠です。

ヒポカンパスは一貫して最も強いBDNF応答を示します。 ヒポカンパスは大人の神経創生の第一次サイトであり、メモリの統合、空間ナビゲーション、コンテキスト学習のための重要な構造であるため、これは重要です。 ヒポカンパスのBDNFは、新生のニューロンの生存をサポートし、長期の受胎(LTP)によるシナプス接続を強化します。

前面の皮質は適当なBDNFのupregulationを示します。 この領域は、エグゼクティブ機能、ワーキングメモリ、意思決定の中心です。コミュニティメンバーは、Semax使用中に報告された主観的な効果を頻繁に関連付ける機能。

皮質およびhippocampusを内包するcholinergicのプロジェクションのニューロンを、またSemaxに応答して神経刺激性の遺伝子の活発化を示すbasal forebrain。 これは、cholinergicニューロンが年齢関連の認知低下で生成する最初の中にあるため、特に関連性があります。そして、BDNF/NGFのシグナル伝達は、メンテナンスに不可欠です。

Semax 対他の BDNF-Modulating アプローチ

SemaxはBDNFの規定のために研究される唯一の混合物か介入ではないです。 他のアプローチでそれを配置すると、研究風景の潜在的なニッチを明確にするのに役立ちます。

この比較でSemaxを区別するものは、BDNF応答の速度と特異性です。 検出可能なmRNA変化への1.5〜3時間枠は、他のほとんどの介入と比較して急速であり、効果は、行動や代謝の変化に依存するのではなく、薬理学的に標的されます。 しかしながら、エクササイズは、これまでにない臨床研究と臨床研究の両方で最も堅牢に検証されたBDNF高度の介入を維持し、複数の独立した研究グループ全体で数十年にわたるデータを保有しています。

実践的研究検討

BDNFの調査の文脈でSemaxと働く研究者のために、いくつかの実用的な要因は実験的な結果に影響を与えます。

行政の重要なルートIntranasal Deliveryは、最も直接CNSアクセスを提供し、公開されたBDNF研究の大部分で使用されるルートです。 皮下またはイントラペリアル注射は、Semaxを体系的に提供することもできますが、血脳の障壁はCNSの浸透を嗅覚経路と比較して制限します。 研究者は、イントラナサルプロトコルがより一貫性があり、顕著なBDNF応答を生成していることを報告します。

測定のタイミングが重要である。異なる時間でBDNF mRNAとBDNFタンパク質ピーク - mRNAは時間内に検出可能ですが、タンパク質レベルの変化は12〜24時間かかることがあります。 単一の時間ポイントで1つまたは他を測定する研究は神経質反応の完全な映像を逃すことができます。

ベースラインBDNFステータスは応答の大きさに影響します。低ベースラインBDNFレベル(ストレス、老化、または遺伝的要因により)の動物は、Semaxに対するより大きな変化を示す傾向があります。 これは、SemaxがBDNFが既に抑制されている条件に最も影響力があるかもしれないことを示唆するために、いくつかの研究者を主導しました。これはさらなるテストを必要とする仮説のままです。

Chronic と Acute プロトコルは異なるパターンを生成します。単一線量の調査は24–48時間内のベースラインに戻る一時的なBDNFのスパイクを示します。 マルチデイプロトコル(5〜14日公開された研究)は、BDNF mRNAとタンパク質の両方のより持続的な高度化を生成し、繰り返し管理が強化されたBDNF式を維持し、エピジェネティックな変化や転写因子蓄積を促す可能性があることを示唆しています。

制限事項と質問を開く

Semax-BDNFの物語の機械的な一貫性にもかかわらず、いくつかの重要な制限は注目に値します。

まず、先に述べたように、研究拠点は地理的に集中しています。 公開された研究の大部分は、ロシアの研究所の少数数から来ています。 これは、発見を無効化しませんが、方法論は音であり、結果は内部的に一貫しています。広範囲にわたる独立したレプリケーションの欠如は、報告された効果の大きさに置くことができる自信を制限します。

第二に、人的結果に齧歯類BDNFデータを変換することは非トリバイアルです。 人間(血清または血漿)における周囲BDNFの測定は、中央BDNFレベルのための不完全なプロキシであり、公開された人間の研究は直接脳BDNF変化を測定していません。 CSFサンプリングまたはニューロフェイン固有のトレーサでPETイメージングのような技術を使用してSemax管理。

第三に、BDNFのアップレギュレーションの機能的意義は、コンテキストに大きく依存します。 BDNFを増加させることは普遍的に有益ではありません - 流行精神や特定の痛み状態などの特定の条件で、BDNFが悪化病理を克服することができます。 BDNFの規定が有益である治療窓および条件は調査の活動的な区域を残します中立versus有害な。

最後に、脳内のSemaxとより広い信号環境との相互作用は、健康な、若い、無ストレスのげっ歯類で観察される効果は、高齢者、ストレス、または病気の人間の脳に効果を完全に予測できないことを意味します。 翻訳のギャップは大きく残っています。

よくある質問