GHのsecretagogueの循環プロトコル

GH の分泌物体を循環させるかどうかの質問は、どのようにして、他のプロトコル変数よりもペプチド研究コミュニティでより多くの議論を生成します。 1つの側面では、持続的な有効性を示す臨床試験データを指す、毎月連続したプロトコルを実行している研究者がいます。 一方、グレリンまたはGHRHの受容器に作用するあらゆるペプチッドとの不活性として受容器のdesensitizationを引用する厳密なオン/オフのスケジュールで主張する人があります。 現実, 薬理学的データが示唆するとして, どちらかのキャンプよりも、通常、認識します. 異なる GH の分泌物体は根本的に異なる脱感度プロファイルを持ち、 "Should I サイクル?" に対する答えは、どの化合物(または組み合わせ)が使用されるかに大きく依存します。

このガイドでは、GH の分泌尿の背後にある科学を調べ、各主要な化合物クラスの循環的考慮事項を分解し、研究設定で使用される最も一般的なプロトコルを提示し、その合理と制限を伴います。

受容体脱センサの科学

受容器のdesensitizationは長期か繰り返された露出の後で刺激に対して受容器がより少ない応答になる生物的プロセスです。 これは、体内のほぼすべての受容体システムに適用され、基本的な薬理現象です, GH の分泌物によって引き起こされる受容体を含みます. しかしながら、異なる受容体タイプとそれらの受容体に作用する異なるリガンドとの間に、受精率、範囲、および臨床的意義は大きく変化します。

GHのsecretagoguesは主に2つの受容器システムを目標とします:成長ホルモンのsecretagogueの受容器(GHS-R1a)、別名ghrelinの受容器およびホルモンの受容器(GHRH-R)を解放する成長ホルモン。 各受容体が持続的な刺激にどのように反応するかを理解することは、合理的なサイクリングの決定の基礎です。

GHS-R1a (グレリン受容体) 脱センサ

グレリン受容体は、ほとんどのGPCRのようなG-タンパク質結合受容体(GPCR)であり、十分にcharacterized分子機構を介してdesensitizationを受けます。 受容体が繰り返し活性化されると、細胞内キナーゼ(特にGRK2およびGRK5)は、受容体内の細胞内領域をリン酸化し、逮捕タンパク質の結合を促進します。 この防止結合は、そのG-タンパク質シグナル伝達カスケードから受容体を不燃にし、受容体の内部化を促進します。受容体は、細胞表面から細胞内包物に物理的に引き込まれ、利用可能な受容体の数を減らす(規制)。

カムイナらによる研究。 (2004)は、生存中のグレリン受容体活性化が急速な受容体の内部化につながり、約50%の細胞表面受容体がアゴニスト曝の30分以内に内部化されることを示しています。 ヴィヴォでは、キネシスはより複雑で、化合物依存していますが、原則は保持します:GHS-R1aの連続的な刺激は時間の上の受容器の可用性を減らします。

重要なのは、この決定はリバーシブルです。 アゴニストが取り除かれると、内部化された受容器は細胞表面(resensitization)に、通常は前のdesensitizationの深さそして持続期間によって時間から幾日以上リサイクルされます。 これは、サイクリングのための生物学的根拠です。オフペリオドは、受容体人口を回復させ、次のオンペリオドに対する応答性を回復させることを可能にします。

GHRHの受容器のdesensitization

GHRHの受容器はグレリンの受容器と比較される著しく異なったdesensitizationのプロフィールを示します。 GHRH-R はまた GPCR であり、理論的に同じdesensitization メカニズムの対象となる間、研究は持続的な刺激と規制にかなり抵抗力があることを提案します。 人間の連続的なGHRHの注入を調べる研究は、GHがGHRHに対する応答が延長期間にわたって維持されていることを示しましたが、数週間以上経皮応答の減衰があるかもしれません。

これは、GHRHアナログベースのプロトコル(CJC-1295、Sermorelin、Tesamorelin)が、GHRPクラスの化合物と比較して、継続的または長期的使用のためにより適していると考えられている理由の一つです。 受容体薬理は、通常、異なる化合物クラスのための異なる循環アプローチをサポートしています。

コンパウンドクラスによる脱色

失望の程度は、個々の GH の分泌物の間で大きく異なります。 このセクションでは、各主要な化合物の利用可能な研究ショーをまとめました。

ヘキサレリン:最強の運命化

Hexarelinは臨床的に重要なdesensitizationと最も明確に関連付けられているGHのsecretagogueです。 Rahim et al による研究。 (1998) は、ヘキサレリンに対する急性 GH 応答が人間の被験者におけるわずか 4 週間後約 50-60% 減少したことがわかりました。 連続使用の8〜12週までに、GH応答はほとんどの被写体に著しく鈍っていた。 このdesensitizationは他のghrelinの受容器のアゴニストと、GHS-R1aのHexarelinの高い効力そして結合の類縁に関連しているよりより速く、より顕著であるようです。

コミュニティコンセンサスは、この研究を反映しています:ヘキサレリンプロトコルは、ほぼ普遍的に循環を組み込んでおり、4〜8週間後に続く4〜8週間の典型的な勧告で、4〜8週間オフ続きます。 一部の研究者は、この理由で完全にヘキサレリンを避けます, より持続的な有効性と化合物を好む.

GHRP-2およびGHRP-6: 変位のdesensitization

GHRP-2とGHRP-6は、ヘキサレリンよりも劇的なものではなく、時間の経過とともに意味が低いという決定を示す。 ボワーズによる研究(1998)は、連続GHRP-2管理が数週間にわたってGH応答を維持したことを文書化しましたが、ピークGHの振幅の段階的な減少で。 臨床研究のコンセンサスは、GHRP-2とGHRP-6は、8〜12週間連続使用のために有用なGH解放活動を継続して維持し、消毒が壊れることを確認するのに十分な重要なことである。

GHRP 文献からの興味深い発見は、より頻繁な投薬でより顕著に見えることです。 3回デイリーGHRP-2は、「オン」サイクルであっても、インターデュースの回復時間が重要であることを示唆する、一回限りの投薬よりも8週間以上の減少を示しています。 これは、コミュニティの議論で時々見られる3回デイリープロトコルの上に1回または2回程度の投薬を好む研究者を主導しました。

Ipamorelin:最低のdesensitization

Ipamorelinは、グレリン受容体アゴニストの間でユニークな位置を占めています。 Hexarelin および GHRPs と同じ受容器で作用するにもかかわらず、Ipamorelin は練習のより少ないdesensitizationを作り出すために現われます。 機構は、その選択性プロファイルに関連する可能性があります。Ipamorelinは、高選択性を備えたGHS-R1aの部分的なアゴニストです。つまり、ヘキサレリンのようなフルアゴニストよりも、受容体が激しく活性化します。 低い強度の受容器の活発化は通常より少ない内部化および調節を作り出します。

長期にわたるIpamorelinのdesensitizationの臨床データが限られていますが、利用可能な証拠は、少なくとも8〜12週間の連続使用でGHの応答を維持することをお勧めします。 これらの逸話的な観察は適切な注意で解釈されるべきであるが、明確な効力損失なしで延長Ipamorelinの議定書(3–6か月)のコミュニティ レポートは共通です。

MK-677 (Ibutamoren): 利用できる長期間データ

MK-677 にあらゆる GH の分泌物の最も広範な長期の臨床データが、desensitization の質問をより多くの答え可能にするあります。 Nasss et al によるランドマーク・スタディ。 (2008) MK-677 は 12 か月間継続して管理し、健康な高齢者に IGF-1 の高度化が重要な減少なしで研究期間全体に維持されたことを発見しました。 これは、グレリン受容体アゴニストが継続的な使用で有効性を維持できる最強の証拠です。

しかし、IGF-1が上昇したにもかかわらず、各用量に対する急激なGH応答は12ヶ月の期間にわたって鈍化を示した。 これは、急性 GH パルス振幅と統合された GH 曝露(IGF-1 によって反映されるように)の部分的な分裂を示唆しています。 実用的なインプリケーションは、MK-677は、GH軸出力が懸念される限り継続的使用に適していますが、他の考慮事項(インシュリン抵抗、以下議論)は、代謝理由のためにサイクリングを好むかもしれません。

GHRHのアナログ(CJC-1295、Sermorelin、Tesamorelin):低いdesensitizationの危険

GHRHのアナログは一貫してGHのsecretagogues間の最低のdesensitizationを示します。 Sermorelinは、有効性の損失を報告することなく、数か月間臨床プロトコルで使用されています。 TesamorelinはFDA承認のGHRHのアナログだけで、臨床試験で26週にわたる連続使用の持続的な効力を実証しました。 CJC-1295(DACなしと併用)は、より限られた長期データを持っていますが、同じ受容体薬理を共有しています。

GHRH のアナログの低いdesensitizationのプロフィールはそれらに循環の視点からのほとんどの許された混合物を作ります。 多くの研究者は、GHRHアナログベースのプロトコルを継続的に実行し、主に組み合わせプロトコルのグレリン受容体アゴニストコンポーネントのためにサイクリングを予約します。

一般的な循環プロトコル

GH のペプチッド研究で使用される循環の議定書は単純から精巧にの範囲をから使用しました。 最も一般的なフレームワークには、マイクロサイクル(毎週のオン/オフパターン)とマクロサイクル(オン/オフブロックを数か月間延長)の2つのレベルが含まれます。

5/2週のプロトコル

5日間のプロトコルは、コミュニティの議論の中で最も広く参照されている週単位の循環パターンです。 合理性は、一貫性のあるGH刺激を必要とする持続的なIGF-1の高度化を無意味に破壊することなく、受容体desensitizationを遅らせるために、週に2つのオフデイリーが十分なインターデュース回復を提供するということです。 一部の研究者は、休日と週末の便宜のために整列します。 他の人は、より多くの間隔のためにそれらを毎週配布します。

5/2プロトコルの薬理学的正当化は若干薄くなっています。 受容体再感度は、数時間以上から数日間で発生するプロセスであり、週2回のオフデイトは、既に発生した有意に逆感度に十分ではない可能性があります。 しかし、プロトコルは、各週サイクル内で完全に逆転しない場合でも、7/0(連続)使用と比較して、降水率が遅くなる可能性があります。 ネット効果は、マクロサイクルよりも受容体感度が低下する可能性があります。

マクロサイクル: 8〜12週間、 4〜6週間オフ

マクロサイクルは、完全な受容体感を高めるためのより長い回復期間を提供するように設計されています。 8〜12週のオンペリオドは、重要なdesensitizationがGHRPクラスのペプチドの臨床研究で明らかになる前に、ほぼウィンドウに相当します。 4〜6週間オフペリオドは完全な受容体回復を可能にするために意図されているので、次のオンサイクルは完全に感度ベースラインから始まります。

オフペリオド中、IGF-1 レベルは、対象のベースラインに向かって低下します。 この低下の割合は、IGF-1の上昇と個々の要因の前のレベルに依存しますが、ほとんどの研究者は、GHの分泌物を中止してから2〜4週間以内に近ベースラインに戻るためにIGF-1を期待しています。 一部のコミュニティプロトコルは、アブルプットストップではなく、テーパー(最終1〜2週間のオンサイクルの用量を削減)を組み込んでいます。ただし、テーリングGHの分泌物のための生理学的合理学的合理は、突然の過失効果を引き起こす可能性があるコルチコステロイドのような化合物よりも少ないです。

コンビネーションサイクリング戦略

多くの研究プロトコルは、GHRHアナログとグレリンマイメティック(例えば、CJC-1295 + Ipamorelin、またはCJC-1295 + GHRP-2)の組み合わせを使用します。 組み合わせをサイクルする方法の質問は、複雑さの別の層を追加します。 2つのコンパウンドクラスが異なる受容体に対して異なる意味を持つため、一部の研究者は同時に単独でサイクルします。

1つのアプローチは、グレリン受容体アゴニスト(IpamorelinまたはGHRP-2)を循環しながら、継続的にGHRHアナログ(CJC-1295またはSermorelin)を実行することです。 推論は、GHRH アナログは、グレリン受容体が回復しながら GHRP オフペリヨードの間のベースライン GH 軸線サポートを維持していることです。 これは薬理学的に凝ったが、正式に研究されていない。

別のアプローチは、一般的に議論されていない、回転です。8〜12週間のGHRPクラスの化合物を実行し、その後、4〜6週間のGHRHアナログ専用プロトコルに切り替え、その後の組み合わせに戻ります。 理論上の優位性は、各受容体システムが刺激される間、専用の回復期間を取得することです。 繰り返しますが、これは理論的には合理的ですが、過度に無効化されます。

循環するメタボリック理由

受容体desensitizationは研究者がGHのsecretagoguesを循環させる唯一の理由ではありません。 持続的なGHの高度の新陳代謝の効果–特に反インシュリンの効果–周期的な壊れ目のための独立した合理性を、最低の受容器のdesensitizationを示す混合物と加えます。

成長ホルモンはインシュリンに反調節ホルモンです。 それは肝性グルコネジェネシスを促進し、周辺グルコースの摂取量を減らし、脂肪分解を刺激します。 これらの効果は、 GH の代謝機能の一部 (特に脂肪分解), しかし、持続的な GH の高度化は、プログレッシブインスリン感度を損なうことができます。. ユエン・エ・アルによる研究。 短い期間のGHの上昇が健康な成人で約20%のインシュリン感度を低下させると文書化した。

MK-677は、この懸念の最も明確なイラストを提供します。 Nasss ら. (2008) 12 ヶ月の研究は、持続した IGF-1 高度化を示しました (受容体降水なしの儀式) しかし、また、高速化グルコースと研究期間にわたってインスリン抵抗に対する傾向の進歩的な増加を文書化しました. GH 軸の効率性を保ちながら、代謝コストを蓄積するこの分裂は、降水が問題ではないにもかかわらず、MK-677 を循環させるための主な引数です。

そのため、多くの研究者が、代謝モニタリングをサイクルの決定に取り入れています。 HOMA-IR(高速グルコースおよび高速インシュリンから計算されるインシュリン抵抗のための代理のマーカー)がGHのペプチッド周期の間に上方に傾向にある場合、これは前もって決定されたカレンダーのスケジュールよりオフペリオドを始めるためのより実質的に関連した制動機であるかもしれません。 メタボリック・ドライブ・サイクリングは、1つのサイズのフィット・オール・タイムラインを適用するのではなく、個々の応答にプロトコルをパーソナライズします。

実用的なサイクリングフレームワーク

上記に説明した化合物固有のdesensitizationデータと新陳代謝の考慮に基づいて、次のフレームワークは、情報に基づいた研究設定で最も一般的に使用されるアプローチを表しています。 これらはコミュニティ由来であり、臨床ガイドラインとして解釈されるべきではありません。

フレームワーク1:保守的なGHRPサイクリング

このアプローチは、個々の化合物の脱感度プロファイルに関係なく、循環を適用して、すべてのグレリン受容体アゴニストを治療します。 標準構造は8週間(週5〜2回マイクロサイクル)、4週間オフです。 オフペリオド中、研究者は、必要に応じてGHRHアナログのみの投与を続けることができます。 このフレームワークは、GHRP-2、GHRP-6、およびヘキサレリンにとって最も適しています。

フレームワーク2:拡張Ipamorelin/CJC-1295サイクリング

Ipamorelin の低いdesensitizationの危険および CJC-1295 の GHRH のアナログの薬学を、このフレームワーク拡張します4 週のオフペリオドとの 12–16 週に。 5/2マイクロサイクルはオプションです。このフレームワークを使用していくつかの研究者は、受容体メンテナンスのためのマクロサイクルブレイクに依存し、オンペリヨード内の継続的な毎日管理を実行します。 これは、一般的なIpamorelin/CJC-1295の組み合わせのための最も一般的なフレームワークです。

フレームワーク3:MK-677メタボリックサイクリング

MK-677は有意に(12か月のデータに基づいて)失望しないが、進行中の代謝リスクを運ぶので、循環の合理は完全に代謝しています。 一般的なアプローチは、インシュリン感度マーカー(ファストリンググルコース、高速インシュリン、HOMA-IR)で、オフサイクルトリガーを固定カレンダーではなく導き出す8〜12週間です。 一部の研究者は、代謝マーカーが急速に上向きにトレンドする場合、より短い期間の期間(6〜8週間)を使用しています。

フレームワーク4:連続的なGHRHのアナログ

GHRH のアナログ単独で(Sermorelin、GHRP の部品のない CJC-1295、または Tesamorelin) を使用して研究者のために、正式な循環のない連続的な管理は利用できる薬学および臨床データによって支えられます。 定期的なIGF-1モニタリングは、継続的な有効性を確認します。 一部の研究者は、一般的な予防策として、定期的な休憩(4週間毎 6ヶ月)を服用していますが、証拠ベースは、この化合物クラスのためにそれを強く宣言しません。

実践における絶滅の認識

脱感度が発生したときを知ることは、理論的に起こるかもしれないときよりもはるかに有用です。 いくつかの実用的な指標は、そのプロトコルが有効性を失うかどうかを研究者が評価するのに役立ちます。

最も客観的な指標は、シリアル監視のIGF-1レベルの低下です。 IGF-1が4〜6週間で上昇していたが、同じ用量で10〜12週のベースラインに戻っていた場合、受容体降水はおそらく説明です(食物変化、睡眠の混乱、または製品劣化などのコンファンダーを台無しにした後)。 これは、通常のIGF-1監視のための単一の最強の引数です。IGF-1モニタリングガイドお問い合わせ

コミュニティの議論で報告された主観的な指標には、GHの損失「フラッシュ」が含まれます(一時的な暖かさと注射直後にいくつかの被写体レポートをtingling、急性GHリリースを反映したと考え)、睡眠の質の改善(これが初期の利益だった場合)を低下させ、体組成変化が一貫したプロトコルの遵守にもかかわらず、高原にあることを意味しています。 これらの主観的なマーカーは、IGF-1テストよりも信頼性が低いが、血液の引く間に早期の信号を提供する可能性があります。

ユーザーが「desensitization」として解釈する一部のユーザーが実際に適応する可能性があることに注意する価値があります-新しいGHのセットポイントに調整する体. 劇的な主観的効果 一部の研究者は、GH ペプチドプロトコルの最初の週に報告します(改善された睡眠、エネルギー、皮膚の質) ペプチドがより効果的に働いていないので、時間をかけて適度にすることができますが、枯渇したベースラインからの初期変化は、上昇したレベルの継続的な維持よりも顕著です。 サイクルオフの決定に影響を及ぼすため、この区別事項: 正式な受容体desensitizationは休憩を保証します, 一方、 hedonic適応しません.

よくある質問