Semax dan BDNF:The Mechanism Explained

Faktor neurostrophic yang berasal dari otak duduk di tengah setiap percakapan tentang neuroplastisitas, ketahanan kognitif, dan kesehatan otak jangka panjang - dan untuk alasan yang baik. BDNF adalah neurophin tunggal yang paling berlimpah di sistem saraf pusat dewasa, langsung mengatur penguatan sinaptik, dendritik branching, dan kelangsungan hidup neuron baru di hippocampus. Ketika peneliti Rusia pertama kali mendokumentasikan bahwa Semax - heptapedde sintetis berasal dari xTERMX0002 (4-10) - dapat meningkatkan BDNF ekspresi oleh deparal03 mRNA - lipatan dalam jaringan otak tikus, itu membuka garis penyelidikan yang sekarang bentangan lebih dari dua dekade penyelidikan pra-klinis. Artikel ini memecah jalur molekul yang sebenarnya dari administrasi Semax hingga Upregulasi XTERM0005, seperti apa datanya terlihat di seluruh bagian otak yang berbeda, dan di mana penelitiannya berdiri saat ini.

Apa itu BDNF dan kenapa itu penting?

Faktor neurophic yang berasal dari otak adalah anggota dari keluarga neurophin, sekelompok protein rahasia yang mengatur perkembangan saraf, pemeliharaan, dan plastisitas. BDNF mengikat dengan tinggi afinitas ke reseptor tropomyosin kinase B (TrkB) reseptor dan dengan tingkat afinitas lebih rendah ke reseptor p75NTR. Interaksi TrkB adalah tempat di mana sebagian besar neurotprotective dan pre-plasticity memberi sinyal awal.

Ketika BDNF mengikat TrkB, ia memicu penyatuan reseptor dan autofosforilasi, mengaktifkan tiga intracellular utama sinyal cascades: jalur MAPK / ERK, jalur PI3K / Akt, dan jalur PLClClE. Masing-masing berkontribusi terhadap efek hilir yang berbeda - ERK sinyal drive transkripsi gen untuk protein sinaptik, PI3K / Akt mempromosikan kelangsungan hidup saraf dengan menekan sinyal apoptotik, dan PLC1C memodulasi intracellar kalsium dinamika yang mempengaruhi transmisi sinaptik.

Dikurangi tingkat BDNF telah dikaitkan dalam penelitian preklinis dan klinis dengan penurunan kognitif, gangguan mood, kondisi neurodegeneratif, dan gangguan pemulihan setelah cedera otak. Inilah yang membuat senyawa apapun mampu mengangkat ekspresi BDNF sebagai target dari kepentingan penelitian yang signifikan.

Semax: Profil Struktur dan Farmakologi

Semax (Pet-Glu-Hs-Phe- Pro- Gly- Pro) adalah analog sintetis dari fragmen ACTH (4-10), awalnya dikembangkan di Institut Genetik Molekular Akademi Ilmu Rusia pada tahun 1980-an. Peptida mempertahankan sifat neurofik tanda-tanda dari induk ACTH fragmen sementara kurang setiap korticotropic (steroigenic) aktivitas - perbedaan penting yang membuatnya menarik saraf tanpa memicu skala hormon adrenal.

Semax telah terdaftar sebagai seorang agen farmasi di Rusia sejak 1994, terutama ditunjukkan untuk aplikasi kognitif dan neurologis. Bentuk standarnya diberikan secara intranaslin, yang memungkinkan untuk memotong penghalang darah-otak melalui pabrik tua dan jalur saraf trigeminal. Pengiriman intranasal menyediakan akses CNS cepat, dengan konsentrasi otak terdeteksi dilaporkan dalam beberapa menit dari administrasi dalam studi farmakokinetik hewan.

Versi yang diubah - terutama NA-Semax (N-Acetyl Semax) dan NA- Semax Amidate - menampilkan modifikasi kimia di N-terhaus dan C-terhaus, dirancang untuk meningkatkan stabilitas enzim dan berpotensi meningkatkan reseptor mengikat afinitas. Modifikasi ini tampaknya memperpanjang peptida setengah kehidupan dan mungkin memperkuat efek hilir tertentu, meskipun komparatif langsung BDNF data di semua tiga bentuk tetap terbatas.

Semax!

Mekanisme dimana Semax meningkat BDNF ekspresi melibatkan beberapa langkah saling berhubungan. Sementara tidak setiap link dalam rantai telah sepenuhnya dipahami, literatur preklinis yang ada menyediakan gambaran yang cukup rinci dari jalur inti.

Langkah 1: Melanocortin Reseptor Aktivation

Semax diyakini untuk menggunakan efek awalnya melalui interaksi dengan reseptor melanocortin, terutama MC4R, yang secara luas dinyatakan di seluruh otak termasuk hippocampus, hipotalamus, dan korteks. Fragmen ACTH (4-10) yang diturunkan Semax telah didokumentasikan afinitas untuk reseptor melanocortin subtype. Aktivasi MC4R memicu tingkat Gs-protin- digabungkan sinyal, meningkatkan intracellar siklik AMP (cAMP).

Step 2: cAMP / PKA Cascade

CAMP mengangkat mengaktifkan kinase protein A (PKA), yang translocates ke nukleus. PKA fosforilasi elemen respon cAMP-binding protein (CREB) pada residu kritis Serine- 133. Faktor transkripsi Phosforylated CREB (pCREB) adalah salah satu faktor transkripsi paling baik yang dikarakterisasi dalam ilmu saraf, dan BDNF adalah salah satu target gen utamanya.

Langkah 3:

Gen BDNF memiliki struktur kompleks dengan beberapa daerah promotor (setidaknya sembilan di hewan pengerat, dengan daerah homolog dalam manusia). pCREB mengikat dengan CRE (elemen respon cAMP) situs di beberapa promotor ini - promotor utama yang saya dan IV, yang merupakan aktiviti utama tergantung promotor dalam neuron kortikal dan hippocampal. Ini menginisialisasi transkripsi mengikat BDNF mRNA dari exons yang sesuai.

Langkah 4: mRNA Proses dan Terjemahan Protein

BDNF mRNA baru diproses, diangkut ke dendrit dan soma, dan diterjemahkan menjadi protein pr- BDNF. Pro-BDNF kemudian dibelah oleh intracellar (furin, PC7) atau extravellar (plasmin, MMP-9) protease menjadi dewasa BDNF. Sangat penting, BDNF dan matang BDNF memiliki efek yang berlawanan di beberapa situs reseptor - pro- BDNF lebih baik mengaktifkan p75NTR (yang dapat mempromosikan apoptosis), sementara BDNF dewasa mengaktifkan TrkB (mempromosikan kelangsungan hidup dan plastisitas).

Apa Preklinis Data Tampilkan

Beberapa studi dari kelompok peneliti Rusia, terutama di Institut Genetik Molekular RAS, telah mengukur respon BDNF pada model pengerat. Data melukis gambar yang konsisten cepat, region - spesifik upregulasi.

Beberapa pola konsisten muncul dari data ini. Hippocampus menunjukkan respon paling kuat dan cepat BDNF, yang sesuai dengan kepadatan tinggi reseptor melanocortin di daerah ini. Korteks menanggapi dengan jelas tetapi dengan sedikit tertunda kursus waktu. Dan besarnya upregulasi sangat tergantung, dengan konsentrasi Semax yang lebih tinggi menghasilkan lebih besar BDNF mRNA fold- berubah menjadi efek langit-langit.

Terutama, BDNF upregulasi diamati dalam model cedera otak iskemik muncul bahkan lebih diucapkan daripada dalam otak utuh. Para peneliti telah hipotesis bahwa hal ini karena stres iskemik prima tertentu faktor transkripsi dan perubahan epigenetik yang memperkuat CREB - BDNF sumbu ketika stimulus seperti XTERM0002 diperkenalkan.

Selain BDNF: Gambar Neurotrophic Broader

Sementara BDNF mendapat paling perhatian, Semax 's efek pada neurophic sinyal memperpanjang melampaui molekul tunggal. Gene ekspresi profiling studi menggunakan analisis mikroarray telah mengungkapkan bahwa Semax memodulasi ekspresi puluhan gen yang terlibat dalam neurotrophic dan neuroprotective sinyal.

Di antara gen yang dipregulasi bersama BDNF adalah faktor pertumbuhan saraf (NGF), neurotophin -3 (NT-3), dan garis sel glial - faktor neurotrofik turunan (GDNF). Upregulasi yang bersamaan dari beberapa neurotrophins menunjukkan bahwa Semax mengaktifkan program neuroprotective yang luas daripada hanya toggling satu gen. Hal ini konsisten dengan mekanisme hulu - aktivasi CREB oleh PKA tidak secara eksklusif menargetkan promotor BDNF tetapi lebih mengikat elemen CRE di ratusan promotor gen.

Selain itu, Semax telah ditunjukkan untuk memodulasi ekspresi gen yang terlibat dalam respon imun dalam otak, termasuk komponen dari chemokine sinyal sistem dan mediator inflamasi. Modulasi neuroimun ini dapat melengkapi efek neurotrofik, terutama dalam konteks pembengkakan saraf di mana sitokin inflamasi dapat menekan BDNF ekspresi. Berdasarkan sinyal neuroinflamasi peredam, Semax dapat menciptakan lingkungan yang lebih baik untuk transkripsi BDNF.

Spesifik Wilayah Otak

Tidak semua bagian otak merespon secara merata kepada administrasi Semax, dan memahami variasi regional sangat penting untuk menafsirkan penelitian dengan benar.

Hippocampus secara konsisten menunjukkan respon BDNF terkuat. Hal ini signifikan karena hippocampus adalah situs utama neurogenesis dewasa dan struktur penting untuk konsolidasi memori, navigasi spasial, dan pembelajaran konteks. BDNF di hippocampus mendukung kelangsungan hidup neuron baru lahir dalam gyrus dentate dan memperkuat koneksi sinaptik melalui potensi jangka panjang (LTP).

Korteks prefrontal menunjukkan Upregulasi XTERM0000 moderat. Daerah ini merupakan pusat dari fungsi eksekutif, memori yang bekerja, dan decision- membuat - fungsi yang anggota komunitas sering dihubungkan dengan efek subjektif yang dilaporkan selama Semax gunakan.

Otak depan basal, yang rumah neuron proyeksi kolemergic yang memasukkan korteks dan hippocampus, juga menunjukkan aktivasi gen neurotrophic dalam menanggapi Semax. Hal ini sangat relevan karena sel syaraf kolinergic adalah yang pertama kali merosot dalam penurunan usia terkait penurunan kognitif, dan BDNF / NGF memberi sinyal kritis untuk pemeliharaan mereka.