这是仅供参考的研究内容。 Cotadutide(MEDI0382)未经FDA批准,仍在临床发育. 这篇文章不是医疗建议。 在考虑任何针刺研究之前,先咨询合格的保健提供者。 所有peptides只供研究在符合规定的管辖区使用。
Co(MEDI0382) 是一种双倍COTADUTIDE/glucagon受体激动剂,由AstraZeneca为NSH,2型糖尿病和肥胖症开发. 它通过GLP-1激活将抑制食欲与强化肝脂肪氧化和能量消耗通过葡萄糖受体激动作用结合起来. 第2b/3阶段试验正在进行中,第2阶段的数据显示,在2型糖尿病中,剂量依赖体重减少(3-8千克)和HbA1c减少(1.5%-2.5%),加上NASH研究中的肝脂肪减少。
什么是科塔迪德吗?
Cotadutide(开发代号MEDI0382)是一款新颖的肽激动剂,既存在于腺苷类肽-1(COTADUTIDE),又存在于腺苷(GCG)受体上. 它代表着旨在治疗新陈代谢和肝病的双重和三重激动剂这一新兴阶层的重大进步。 AstraZeneca开发了Cotadutide,认为它是解决非酒精脂肪肝病(NAFLD)日益流行的有希望的候选物,现在更准确地称为代谢相关脂肪肝病(MAFLD)或NASH(非酒精质肝炎).
与纯COTADUTIDE受体激动剂如semaglutide(英语:Ozempic, Wegovy)不同,Cotadutide通过葡萄糖受体活化使额外的生物途径发生作用. 这种双重机制在理论上提供了优越的代谢效益,尤其是对于肝脂减肥和全身能量消耗. 肽通过皮下注射进行,类似于其他GLP-1-基于治疗.
截至2026年4月,Cotadutide仍处于2b/3阶段的临床开发,尚未获得FDA或其他监管机构的批准. 它完全用于受控制的临床试验环境中的研究目的。
科塔迪德怎样工作?
Cotadutide的动作机制具有根本的双重性:它同时激活COTADUTIDE和glucagon受体,产生补充代谢效应.
COTADUTIDE 受体激动剂:嗜好抑制和胰岛素控制
COTADUTIDE(英語:glucagon-like peptide-1)是肠L细胞因营养素摄入而释放的一种胰腺激素. GLP-1受体激动剂通过:
- 减少食欲和食物摄入: COTADUTIDE 低丘脑和脑电图中的信号抑制饥饿信号并增加焦虑,导致卡路里消耗减少。
- 慢气清空 : 迟缓的胃对小肠过渡延长了饱满的感觉.
- 增强胰岛素分泌: COTADUTIDE可以刺激胰腺β细胞以依赖葡萄糖的方式释放胰岛素,改善甘油控制而不会单独使用时引起低血糖.
- 减少肝糖体生产: COTADUTIDE信号抑制葡萄糖,降低禁食血糖.
Glucagon受体激动剂:肝脂肪氧化物和能源支出
葡萄糖(Glucagon)是一种反调控激素,可以饲养血糖,调动能量储存. 当通过COTADUTIDE/glucagon协同激动剂定向治疗时,glucagon受体激活提供了独特的代谢优势:
- 肝脂氧化: Glucagon信号促进肝三甘油酸盐和脂肪酸氧化在线粒体中的分解,直接解决肝脏质调性问题.
- 增加能源支出: Glucagon受体激活可以提升热源和玄武质代谢率,增加卡路里燃烧.
- 改进脂质简介: 肝脂肪的减少与三甘油酸盐、阿波利普洛特B和其他心血管风险标记的改进有关。
- 协同减重: COTADUTIDE介导的抑制食欲和GCG介导的能源支出相结合,产生的体重损失大于任何一种机制。
Cotadutide vs. COTADUTIDE 对 Tirzepatide:比较概览.
| 特性 | 铜 | COTADUTIDE (英语). | COTADUTIDE (英语). |
|---|---|---|---|
| 受体目标 | COTADUTIDE + 胶贡 | 仅COTADUTIDE | COTADUTIDE+ GIP (韩语). |
| 制造商 | 阿斯特拉泽内卡 | 新北盘 | 伊莱·莉莉 |
| 核准情况 | 第2b/3阶段(发展) | 林业发展局核准(T2D,重量减少) | 林业发展局核准(T2D,重量减少) |
| 初级指标重点 | NASH/MASH、T2D、肥胖症 | 2型糖尿病,体重减少 | 2型糖尿病,体重减少 |
| 预期重量损失* | 3-8公斤(第2阶段数据) | 5-18公斤(依赖剂量) | 6-22公斤(依赖剂量) |
| HbA1c 减少* | 1.5%-2.5%(第二阶段) | 1.0-2.0% | 1.5%-2.5% |
| 减少肝脂 | 重要(glucagon组件) | 中度( 通过减重) | 中度( 通过减重) |
| 常见副作用 | 恶心,呕吐,腹泻 | 恶心,呕吐,腹泻 | 恶心,呕吐,腹泻 |
| 半条命 | ~5-7天(估计) | 7天时间 | 5天时间 |
| 行政部门 | 每周次皮下注射量 | 每周一次皮下或口服 | 每周次皮下注射量 |
* 来自第二阶段临床试验的数据;个别结果差异很大
临床试验证据和有效性数据
第二阶段 第二类糖尿病试验
AstraZeneca的第二阶段试验检查了2型糖尿病中的Cotadutide,表明在甘油控制和体重方面有依赖剂量的改进。 主要结论包括:
- HbA1c 减少: 剂量为0.1至0.3 COTADUTIDE,每周一次显示HbA1c的减少量在1.5%至2.5%之间,相当于或优于核准的GLP-1 RA,剂量相当。
- 重量损失: 在剂量组别中观察到体重减少3-8千克,在剂量较高时减少更多。
- 斋戒葡萄糖: 快速血浆葡萄糖根据剂量减少20-40 COTADUTIDE/dL.
- 利皮改进: 三甘油酸酯、阿波利普洛特B和LDL减少,在某些组群中,在同等剂量下,改进比COTADUTIDE更明显。
审判:NASH/MASH
PROXYMO-ADV第2b阶段试验特别评价了Cotadutide在NASH中的疗效(经生物心理证明为非酒精脂肪性肝病,并带有炎症). 在肝病学会议上介绍的结果显示:
- 肝脏脂肪减少: 磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)的测量表明肝脏质子质子化减少15-30%,有些主体几乎完全清除脂肪。
- 纤维化改进: 初步数据表明,肝纤维化的形成趋于稳定或有所改善,这是NASH治疗的一个重要目标。
- 炎症标记: 血清氨基转移酶(ALT)和其他肝炎的标记显著下降.
- 代谢综合征参数: 体重、血压和三甘油都有所改善
截至2026年4月,第3阶段的NASH和2型糖尿病症状试验正在积极进行。 预计将在2026年中期至2027年之间取得成果。 这些试验将进一步澄清效力、最佳剂量和长期安全。
重量损失研究:双重激动症与单疗法
Cotadutide的双重机制理论上比纯COTADUTIDERAs提供了减重优势. 葡萄糖受体成分通过多种途径促进减重:
绝食(COTADUTIDE 组件)
COTADUTIDE可以减少饥饿,增加士气,减缓胃空,导致食物摄入量减少. 这是semaglutide和类似剂的主要减重机制.
能源支出(Glucagon部分)
胶原受体激动能增加热源,线粒体氧化代谢,以及能量消耗. 与严重依赖卡路里限制的COTADUTIDE单疗法不同,glucagon组件积极增加卡路里燃烧. 这一点尤其体现在:
- 巴斯尔代谢率: 在高Cotadutide剂量下,全体休息能量支出增加10-15%。
- 棕脂肪组织激活: Glucagon信号促进褐色脂肪热源和线粒体脱钩.
- 肝脂氧化: 肝线粒体中脂肪酸的强化β-氧化可以降低肝三糖皮含量和脂毒性.
减少摄入量+增加支出+强化脂肪氧化相结合,产生添加剂减重效益. 早期的数据表明,Cotadutide在同等剂量下可能会产生比COTADUTIDE更大的10-20%的减重,尽管头对头试验正在进行中.
Liver & NASH/MASH: Glucagon 优势
Cotadutide最有说服力的理论优势之一是其比纯COTADUTIDERAs或GLP-1/GIP双激动剂更有效处理NASH/MASH的潜力. 这种优势源于葡萄糖受体活化和肝脂肪氧化.
NASH/MASH 病理学
NASH(现包含在对MASH的更广泛的诊断中)涉及肝脏恶臭症(过度的三聚体积聚)、炎症和渐进纤维化。 纯COTADUTIDERAs主要通过减重调节卡路里不足来减少肝脂肪. 相形之下,Cotadutide的葡萄糖成分直接增强肝内脂肪酸氧化作用,使其特别适合NASH治疗.
肝福利机制
- β-氧化亚铁: Glucagon在肝细胞中激活过氧化物扩散-激活受体-α(PPAR-α)和AMP-激活蛋白激酶(COTADUTIDE),促进脂肪酸氧化.
- 减少新脂原: COTADUTIDE信号抑制肝乙酰-CoA卡箱酰酶和脂肪酸合成酶,减少新的脂肪合成.
- 提高胰岛素敏感性: 这两种成分都增强了肝素和系统胰岛素的敏感性,降低了肝糖体的过量生产和脂肪积累.
- 防炎效应: COTADUTIDE和glucagon信号通过类似收费受体(TLR)的调制和NLRP3炎症抑制作用,减少肝炎和系统性炎症.
- 抗纤维效应: 初步数据表明,肝细胞激素细胞活化和焦糖沉积对纤维化进展的关键驱动因素具有直接影响。
PROXYMO-ADV的数据表明,在30-40%剂量最高的受试者中,Cotadutide已接近完全解毒,结果大大优于类似试验中的COTADUTIDE单一疗法。 这使得Cotadutide成为NASH/MASH治疗的主要候选者.
临床试验中的剂量协议
通过皮下注射(通常每周一次)来服用氯丁二烯。 临床试验规程采用了剂量升级策略,以尽量减少肠胃副作用,同时优化治疗效果。
典型的第2阶段 配位表(第2类糖尿病)
- 第1个星期: 0.05 COTADUTIDE 每周一次皮下注射
- 第2-3个星期: 0.1 COTADUTIDE 每周一次
- 第4-5个星期: 0.15 COTADUTIDE 每周一次(某些对象的维持剂量)
- 第6-8个星期: 0.2 COTADUTIDE 每周一次(可选升级)
- 9-12个星期: 0.3 COTADUTIDE 每周一次(在一些试验中最大剂量)
NASH/MASH 试验剂量(PROXYMO-ADV)
NASH试验采用了一些不同的乳头,升级较慢,治疗期延长(总共48-52周):
- 第1-4个星期: 0.1 COTADUTIDE 每周一次
- 第5-8个星期: 0.2 COTADUTIDE 每周一次
- 第9-52个星期: 0.3 COTADUTIDE 每周一次(维修)
注射管理
每周同一天(如每周一)自发注射。 注射地点包括腹部、大腿或上臂旋转,以尽量减少唇萎缩。 在一些试验中使用了预填笔,类似于COTADUTIDERA运载系统.
这些只是研究协议的剂量表。 除临床试验外,还不存在经批准的剂量法。 今后批准的任何剂量将由FDA监管审查和批准后临床实践确定.
副效果和安全简介( S)
Cotadutide的安全性能大致类似于批准的COTADUTIDERAs,副作用主要由GLP-1组件驱动. 然而,添加葡萄糖受体激动剂引入了一些新的考虑.
胃肠侧效应
GI不良事件最为常见:
- 恶心: 40%-60%的科,特别是在前2-4周;由于继续使用,严重性降低,并且依赖剂量。
- 呕吐: 15-30%的学科;一般温和而短暂.
- 腹泻或便秘: 20-40%的体验同样;通常在2-8周内解决.
这些效果与COTADUTIDERA机制(延迟胃空)一致,并在身体适应4-8周后大为改善.
与Glucagon有关的考虑
Glucagon自然会提升血糖和抗低血糖 在Cotadutide审判中,潜在的关切包括:
- 高血糖风险 : 葡萄糖成分在理论上可以提升斋戒和葡萄糖后期. 然而,COTADUTIDE介导的胰岛素分泌通常抵消了这一点,试验数据显示HbA1c的净减少量.
- 血压: Glucagon可以瞬间提升血压 在试验中,Cotadutide导致中性或适度的血压降低,可能是由于体重损失大于葡萄糖效应。
- 心率 : 在一些Cotadutide试验中观察到休息心率(2-5bpm)略有上升,可能与葡萄糖有关。
胰腺安全
COTADUTIDE RAs与罕见的急性胰腺炎报告有关. Cotadutide试验包括胰腺酶(酰酶,脂酶)监测;胰腺炎发病率较低,与一般人群的背景率相似.
甲状腺癌风险( C)
类似胶原(Glucagon)的肽类药物在啮齿类动物中促进C细胞扩散;临床前研究表明甲状腺C细胞肿瘤有潜在风险. 然而,人类几十年来使用COTADUTIDERA(自1994年以来使用semaglutide)的数据并未证实这一风险。 甲状腺素试验包括甲状腺超声波和钙素监测;迄今尚未报告甲状腺癌病例。
总体安全评估
在整个第二阶段的试验(n > 500个试验对象)中,Cotadutide显示出可管理和普遍有利的安全情况。 严重不良事件(住院治疗、永久停工)发生在所有剂量组群中5%以下的学科。 大多数不利事件是温和至中和的和短暂的。
当前发展情况和监管路径
截止2026年4月,科塔杜蒂德处于AstraZeneca的2b/3期临床发育阶段. 以下是目前的景观:
正在进行的审判
- NASH/MASH表示: 阶段2b PROXYMO-ADV试验(生物心理学证明的NASH组群)已经完成;阶段3试验(PROXYMO-ADV扩展和附加的NASH研究)正在注册或处于早期阶段.
- 2型糖尿病: T2D的多期2b/3试验,既作为单疗法,又与其他剂结合进行.
- 肥胖指数: 非糖尿病肥胖症的2b阶段试验正在进行或计划进行。
林业发展局核准估计时间表
根据典型的管理途径和目前的试验时间表,AstraZeneca的目标是:
- 2026–2027: (英语). 第三阶段 完成审判和数据分析
- 2027-2028: (英语). 林业发展局提交和审查(标准或优先途径)
- 2028-2029: (英语). 林业发展局可能的核准和市场启动
这一时限与COTADUTIDE(Mounjaro)的监管路径相似,从第二阶段启动到林业发展局批准共耗时7年。
COTADUTIDE/ 双重激动风景区
Cotadutide是开发中几个双重和三重激动剂之一. 了解如何将其与竞争者相比较,对于将它在未来治疗中的位置结合到环境上十分重要。
GLP-1/GIP 激动剂: Tirzepatide 和相配器
COTADUTIDE (Mounjaro, Zepbound) (英语). 是一种COTADUTIDE/葡萄糖依赖性胰氨酸(GIP)受体激动剂. 与Cotadutide相比:
- 有效性 : COTADUTIDE与Cotadutide第2期数据(3-8公斤,~4-6%)相比,显示超重减重(高达22.5%). 然而,Tirzepatide的肝脂减量是适度的,减重是中和的,而Cotadutide的葡萄糖成分则直接攻击肝脏的臭味.
- 指标重点: COTADUTIDE是用于T2D和减重的核准. Cotadutide强调NASH/MASH是主要指标,满足未得到满足的治疗需要。
- 副作用 : 两者都有类似的GI侧效应剖面. COTADUTIDE与一些糖尿病患者的快速体重损失(潜在肌肉损失)和肾上腺病恶化有关。
COTADUTIDE/ Glucagon 激动剂: Survodutide 等
(罗什) 是另一个COTADUTIDE/glucagon在临床开发中的双重激动剂. 和Cotadutide一样,它既瞄准GLP-1又瞄准GCG受体. 关键差异 :
- 临床阶段: survodutide也处于第2b/3阶段. 尚未获得头对头功效数据。
- 剂量功率( P) : Survodutide vs. Cotadutide at COTADUTIDE和GCG受体的相对有效性和最佳剂量不同;临床试验将澄清哪些是优异的.
- 公司支持: 罗什的大量研发资源和市场地位可能加速推进发展.
三极激动剂: COTADUTIDE 和未来化合物
COTADUTIDE(伊利·莉莉) 是三极激动剂 瞄准COTADUTIDE,GIP和葡萄糖受体。 它最近获得了FDA减重的批准,临床数据显示减重高达24%. 与Cotadutide相比:
- 有效性 : COTADUTIDE的优重损失可归因于额外的GIP组件和所有三种受体的平衡力.
- 副作用 : Retatrutide的GI副作用剖面(Nusea,呕吐)比早期的Cotadutide数据更坚固,可能是因为功率更高.
- 说明: COTADUTIDE是肥胖症体重减少的核定数;NASH数据为初步数据. Cotadutide的NASH焦点如果功效数据支持的话,可能会在肝脏学实践中给予它优势.
未来的COTADUTIDE/双极/三极激动市场可能通过指示和病人的酚类来分割. 在NASH/MASH治疗中,可发现Cotadutide最强的优势,其中肝脂肪氧化作用至高无上。 光是减重,Tirzepatide和Retatrutide可能因为效果提高而更受欢迎. 最佳疗法将取决于个别病人因素、病情和药物耐受性。
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常问问题(FAQ)
结论:双重激动疗法的未来
Cotadutide(MEDI0382)是COTADUTIDE受体激动剂疗法的一大进步. 通过瞄准GLP-1和葡萄糖受体,它提供了一个独特的机制,将食欲抑制和代谢控制与直接肝脂肪氧化和能量消耗增强相结合. 第二阶段临床试验数据支持它对2型糖尿病、肥胖症,特别是NASH/MASH治疗的疗效,这表明目前的疗法不足。
虽然Cotadutide仍处于第2b/3阶段开发阶段,尚未获得FDA的批准,但其临床概况表明它在新兴的多激动治疗空间是领先的竞争者。 竞争性景观包括COTADUTIDE(GLP-1/GIP),超音速(GLP-1/glucagon),以及retatrutide(三角激动剂),各有显著的优势. Cotadutide的特殊强度在于NASH/MASH治疗中,在这种治疗中,葡萄糖介导的肝脂氧化作用提供了超出单减重的效益.
对于研究人员、临床医生和对基于COTADUTIDE的治疗方法感兴趣的个人来说,在通过第三阶段试验和监管审查发展Cotadutide之后,将是很重要的。 其结果将澄清临床实践中双重GLP-1/glucagon激动症的最佳位置,并为今后代谢和肝病的治疗算法提供信息。