Bronchogen Half- Life

Problem z farmakokinetyką: Dlaczego bio regulatory są różne

Standardowa farmakokinetyka farmaceutyczna - charakteryzująca się wyraźnym wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem i wydalaniem (ADME) - nie ma łatwego zastosowania do biofiltrów peptydowych takich jak bronchogen. Duże peptydy farmaceutyczne (> 10 aminokwasów) analizowane są w badaniach klinicznych dotyczących stężenia w osoczu, okresu półtrwania i dystrybucji tkankowej. Bronchogen, będący tripeptydem (Ala- glu- Asp), stanowi unikalne wyzwanie analityczne: ultrakrótkie peptydy są szybko degradowane przez proteazy surowicy, co sprawia, że pomiary osocza technicznie trudne, i mogą działać poprzez lokalne sygnalizacji tkanek, a nie krążenia systemowego.

Pierwotne badania Khavinsona w latach 90-tych koncentrowały się na skuteczności biologicznej (naprawa tkanek, poprawa funkcji), a nie na szczegółowej farmakokinetyce. To było pragmatyczne dla ustalenia dowodów-o-koncepcji, ale oznacza, że współczesni użytkownicy brakuje danych ilościowych (T1 / 2, Cmax, AUC) dostępnych dla leków konwencjonalnych. Zrozumienie farmakokinetyki produktu bronchogen wymaga wyciągnięcia wniosków z pierwszych zasad i ograniczonych opublikowanych danych.

Stabilność peptydu i rozkład proteolityczny

Tripeptydy są z natury niestabilne w płynach biologicznych. Serum zawiera liczne proteazy (karboksypeptydazy, endopeptydazy, dipeptydylopeptydazy) zdolne do rozdzielania wiązania peptydowego. Badania in vitro podobnych peptydów Khavinsona wykazały 50- 80% degradację w ciągu 30- 60 minut w surowicy ludzkiej w temperaturze 37 ° C. Bronchogen, brak specjalistycznych modyfikacji (D- aminokwasy, N- końcowe acetylacja, PEG- koniugacji), prawdopodobnie doświadcza szybkiej degradacji z krążeniowym okresem półtrwania szacowanym na 10- 45 minut - znacznie krótszy niż większość peptydów farmaceutycznych.

Ta szybka degradacja jest teoretycznie zgodna z proponowanym mechanizmem Khavinsona: bioregulatory nie muszą utrzymywać systemowego działania; działają w bardzo niskich stężeniach poprzez przemijające sygnalizowanie parakryny. Dawka 50 mcg (około 167 nanomoli dla 300 Da peptydu) rozpuszczona w osoczu (5 litrów) osiąga stężenia mikromolowe - znacznie przekraczające typowe wysycenie receptorów, ale podawane przejściowo i lokalnie.

Biodostępność doustna: Puzzle

Pomimo niestabilności produktu bronchogen, jest on sprzedawany jako kapsułka doustna (preparaty Revitacare w Rosji). Biodostępność darmowych peptydów po podaniu doustnym jest notorycznie niska (< 1% dla większości peptydów), jednak preparaty doustne bronchogen rzekomo wykazują skuteczność. Kilka mechanizmów może wyjaśnić ten paradoks: (1) postaci kapsułki mogą obejmować inhibitory proteazy (aprotynina, leupeptyna), które stabilizują peptyd podczas tranzytu przewodu pokarmowego, (2) powłoka jelitowa może chronić peptyd przed kwasem żołądkowym, co pozwala na wchłanianie jelitowe, (3) lokalne działanie oskrzelowe / oddechowe może wystąpić, jeśli połknięty peptyd jest wchłaniany w bliższym przewodzie pokarmowym i dociera do miejscowej tkanki śluzowej przed degradacją, lub (4) zgłoszona skuteczność doustna może odzwierciedlać odpowiedź placebo lub stronniczość publikacji.

Badanie kinetyki farmaceutycznej analizujące kapsułki bronchogen wyjaśniłoby to. Badacze mogli stosować znakowany radioaktywnie bronchogen (np. tritiated peptyd) do śledzenia wchłaniania i dystrybucji tkanek po podaniu doustnym. Bez takich danych tajemnica biodostępności po podaniu doustnym pozostaje nierozwiązana. Obserwacje kliniczne sugerują działanie kapsułek doustnych, ale 1- 10% bezwzględna biodostępność (jeśli jest prawdziwa) wymagałaby stosowania kapsułek wielokrotnych codziennie w celu uzyskania terapeutycznych stężeń w tkankach.

Podawanie podjęzykowe i szybkie wchłanianie mukozy

Podjęzykowa błona śluzowa (pod językiem) jest wysoce unaczyniona cienkim nabłonkiem i rozległych sieci kapilarnych, co pozwala na szybką dyfuzję małych cząsteczek. Peptydy do ~ 30 aminokwasów mogą potencjalnie absorbować przez tkankę podjęzykową, co czyni ją idealną dla bio regulatorów. Doniesienia anegdotalne sugerują, że podjęzykowy bronchogen (100 mcg) wywołuje subiektywne efekty (poprawę łatwości oddychania, zmniejszenie flegmy) w ciągu 30 minut do 2 godzin, co oznacza szybkie wchłanianie i krążenie systemowe lub miejscową dystrybucję dróg oddechowych.

Wiarygodny model: podjęzykowy bronchogen jest wchłaniany do krwi wrotnej, dociera do płuc przez krążenie płucne w ciągu kilku minut, i wywiera lokalny wpływ parakryny na nabłonek oskrzeli przed występowaniem degradacji systemowej. Wymaga to jedynie, aby peptyd przetrwał tranzyt przez proteazy osocza (być może 10- 30% dawki dociera do nienaruszonej tkanki płucnej), skupiając się na wystarczających stężeniach lokalnie bez konieczności utrzymywania się organizmu.

Akumulacja tkanek i skutki długoterminowe

Pomimo szybkiego klirensu osoczowego, działanie biologiczne preparatu bronchogen utrzymuje się przez tygodnie po podaniu pojedynczej dawki i przedłuża się o 4- 8 tygodni po zakończeniu cyklu. Sugeruje to mechanizm wykraczający poza przejściowe sygnalizowanie systemowe. Możliwości obejmują: (1) długożyciowe zmiany ekspresji genów komórek nabłonka - pojedynczy sygnał bronchogen wyzwala długotrwałą produkcję IL- 10 i czynników promujących Treg-, utrzymujące się po oczyszczeniu peptydu, (2) ustanowienie populacji pamięci Treg w tkance oskrzelowej - raz zróżnicowany przez sygnalizację bronchogen, Tregs utrzymuje się lokalnie przez miesiące, (3) strukturalna nabłonek naprawy, która przetrwa sygnał molekularny - przywrócone napięte skrzyżowania i funkcji rzęsowej pozostają nienaruszone po wyeliminowaniu peptydu, lub (4) zmiany epigenetyczne w strukturze metylacji komórek nabłonka, które tworzą trwałe zmiany w ekspresji genów.

Opublikowane badania nad regulatorami biologicznymi zapewniają ograniczony wgląd mechanistyczny w tę trwałość. Nowoczesne podejście obejmowałoby sekwencjonowanie jednokomórkowe RNA biopsji oskrzeli przed - bronchogen, przy efektem szczytowym (tydzień 4) i po zakończeniu leczenia (tydzień 8, 12) w celu określenia czasu trwania i charakteru zmian ekspresji genów. Nie zostało to wykonane.

Podawanie pozajelitowe: wstrzyknięcie podskórne

Wstrzyknięcie podskórne całkowicie omija bariery absorpcyjne, co pozwala na bezpośrednie przenikanie peptydu do tkanek i krwi. Biodostępność wynosi zasadniczo 100% w przypadku peptydów podawanych podskórnie (przy założeniu braku miejscowej degradacji). W przypadku produktu bronchogen typowa dawka sc. Lokalna kumulacja tkanek w miejscu wstrzyknięcia może powodować wydłużenie ekspozycji poprzez powolne uwalnianie leku, przedłużając okres półtrwania leku w osoczu.

Brak jest jednak porównawczych danych dotyczących skuteczności pomiędzy SC a podjęzykowym bronchogen. Niektórzy użytkownicy zgłaszają, że podawanie podskórne powoduje bardziej trwałe działanie (utrzymujące się 8- 10 tygodni po cyklu w porównaniu z 4- 6 tygodniem w przypadku leczenia podjęzykowego), sugerując długotrwałą ekspozycję na tkankę lub zwiększoną sygnalizację ze względu na większe stężenia w tkankach. To pozostaje anegdota.

Biodostępność Porównania: Podjęzykowe > SC > Doustne?

Nieformalny ranking oparty na praktycznym doświadczeniu i teoretycznej farmakokinetyce sugeruje podjęzykowe > parenteralne > doustne dla szybkiego początku, chociaż pozajelitowe (wstrzyknięcie podskórne) może zapewnić bardziej trwałe działanie poprzez miejscowe tworzenie się zaworu tkankowego. Podjęzykowy oferuje wygodę i szybki początek (skutki 30min- 2h). Wstrzyknięcie sc wymaga sterylnej techniki, ale powoduje utrzymujące się wysokie stężenia w tkankach. Oral jest najmniej niezawodny i najwolniejszy.

Indywidualne różnice są znaczne - niektórzy użytkownicy zgłaszają dramatyczne reakcje ustne, podczas gdy inni wymagają dawkowania podjęzykowego. Ta heterogeniczność odzwierciedla nieznane różnice w fizjologii przewodu pokarmowego, funkcji bariery śluzowej i zdolności wchłaniania peptydu pomiędzy poszczególnymi osobami.

Kumulacja dawki i powtarzane dawkowanie

Biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania produktu bronchogen w osoczu, nie należy kumulować dawki powtarzanej na dobę. Zgodnie z tą logiką, dawkowanie w 28. dniu powoduje podobne stężenia w osoczu, jak dawkowanie w 1. dniu bez kumulacji. Jednakże teoretycznie możliwe jest nagromadzenie się poziomu tkanki tłuszczowej (w nabłonku oskrzeli lub wysysających węzłach chłonnych), jeśli wchłanianie przekracza klirens. Wyjaśniałoby to, dlaczego podawanie 4-tygodniowe powoduje maksymalne działanie w tygodniu 3- 4, a nie w dniu 1 - stężenia w tkankach powoli wzrastają do wartości progowych.

Nie opublikowano żadnego modelu kinetycznego, aby to sprawdzić. Projektowanie badania bronchogen z pobieraniem próbek osocza i tkanek w czasie wyjaśniałoby, czy kumulacja dawki prowadzi do skuteczności.

Farmakokinetyka populacji i zmienność indywidualna

Wiek, czynność nerek, choroba wątroby i polimorfizmy proteazy prawdopodobnie wpływają na kinetykę bronchogen, jednak nie ma danych specyficznych dla populacji. Pacjenci w podeszłym wieku (zmniejszona zdolność proteolityczna, zmienione wchłanianie) mogą łatwiej gromadzić peptyd niż młodzi pacjenci. Choroba wątroby może zaburzać metabolizm. Różnice genetyczne dotyczące karboksypeptydaz jelitowych lub proteaz w surowicy mogą wyjaśniać 2- 10-krotne różnice w biodostępności pomiędzy poszczególnymi osobami.

Te niewiadome powinny skłaniać do indywidualnego podejścia do dawkowania - poczynając od zachowawczo, monitorując reakcję i dostosowując. Bez wytycznych farmakokinetycznych empiryczne zwiększanie dawki jest jedyną racjonalną strategią.

Trusted Research-Grade Sources

Below are the two vendors we recommend for research peptides — both publish independent third-party Certificates of Analysis (COAs) and ship internationally. Affiliate links: we earn a small commission at no extra cost to you (see Affiliate Disclosure).