Bronchogen na zapalenie

Przewlekłe zapalenie dróg oddechowych: POChP i Astma Paradigm

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i astma stanowią wyraźne zapalne endotypy. POChP obejmuje przewlekłe zapalenie neutrofilowe Th1- polaryzowane (IL- 8, TNF-alpha, IL- 6 elewacji) napędzane przez palenie tytoniu lub zanieczyszczenie powietrza; astma zazwyczaj charakteryzuje zapalenie eozynofilowe Th2 (IL- 4, IL- 5, IgE election), chociaż występują również fenotypy astmy neutropenicznej. W obu chorobach stan zapalny utrzymuje się długo po usunięciu początkowego wyzwalacza, tworząc samowystarczalny cykl uszkodzenia nabłonka, rekrutacji komórek immunologicznych i przebudowy tkanek.

Tradycyjne metody leczenia dotyczą objawów (rozszerzenie oskrzeli) lub tłumienia stanu zapalnego (kortykosteroidy, leki biologiczne). Jednakże podejście to niesie ze sobą ryzyko: długotrwałe stosowanie kortykosteroidów zaburza czynność immunologiczną i zwiększa ryzyko zakażenia; biologiczne przeciwciała monoklonalne są drogie i nie są powszechnie skuteczne. Bronchogen oferuje teoretycznie odrębny mechanizm - przywracanie normalnego sygnalizacji nabłonkowej, aby wyłączyć stan zapalny poprzez aktywną regulację immunologiczną, a nie tępy tłumienie.

Regulatory T Cells and IL- 10: The Anti- Inflammative Foundation

Regularne limfocyty T (Tregs), charakteryzujące się ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3 i markera powierzchniowego CD25, aktywnie tłumią prozapalną odpowiedź immunologiczną poprzez wytwarzanie IL- 10 i TGF- beta. Zdrowa tkanka oddechowa utrzymuje równowagę: miejscowe tkanki Tregs zapobiegają nadmiernemu zapaleniu nieszkodliwych wziewnych antygenów, podczas gdy komórki Th1 i Th17 pozostają gotowe do reakcji na patogeny. W POChP i astmie równowaga ta jest zakłócona - numery i funkcje Treg są zmniejszone, a komórki prozapalne dominują.

Rosyjskie badania biologiczne sugerują, że peptydy Khavinson, w tym bronchogen, komórki dendrytyczne sygnału i komórki nabłonka do produkcji zwiększonej IL- 10 i TGF- beta, co powoduje różnicowanie Treg od naiwnych komórek CD4 + T. W badaniu z 2016 r. przeprowadzonym z udziałem 67 pacjentów z POChP stwierdzono, że cykle bronchogen zwiększały stężenie IL- 10 w plwocinie z 8 pg / mL do 22 pg / mL (wzrost o 175%) oraz zwiększały częstość występowania Trek we krwi obwodowej (CD4 + CD25 + Foxp3 +) z 2% do 4,2%. Zmiany te były skorelowane z poprawą czynności płuc (FEV1) i punktami objawów.

Piękno aktywacji Treg polega na tym, że jest to samoograniczenie - gdy stan zapalny jest kontrolowany i nabłonek leczy, sygnały wytwarzające Treg maleją, a system wraca do homeostazy. To kontrastuje z długotrwałym leczeniem kortykosteroidami, które hamuje wszystkie odpowiedzi immunologiczne i może prowadzić do nagłego zaostrzenia po odstawieniu leku.

Handel neutrofilami i tłumienie IL- 8

Neutrofile są główną komórką zapalną POChP, ze zwiększoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych w plwocinie (> 10 milionów / mL, w porównaniu z < 100 000 / mL u zdrowych osób) prowadzącą do trwałego uszkodzenia dróg oddechowych. IL- 8, chemokine wytwarzana przez komórki nabłonka i makrofagi, jest podstawowym sygnałem przyciągającym neutrofile do dróg oddechowych. Zmniejszenie IL- 8 jest zatem bezpośrednią drogą do zmniejszenia obciążenia neutrofilów i uszkodzenia dróg oddechowych.

Bronchogen wydaje się tłumić IL- 8 poprzez sygnalizację komórek nabłonkowych. W badaniu przeprowadzonym w Rosji w 2017 r. z udziałem 45 pacjentów z POChP stwierdzono zmniejszenie plwociny IL- 8 z 120 pg / mL do 65 pg / mL (zmniejszenie o 46%) po czterotygodniowych cyklach bronchogen. Równoczesna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się z 12 milionów / mL do 7 milionów / mL. Co ciekawe, redukcjom w rekrutacji neutrofilów towarzyszyła poprawa apoptozy neutrofilów (zaprogramowana śmierć komórek), co sugeruje, że bronchogen nie tylko zmniejszył nowy dostęp do neutrofilów, ale także przyspieszył klirens istniejących neutrofilów. Jest to bardziej elegancki mechanizm niż zwykłe blokowanie IL- 8, ponieważ pozwala na normalny nadzór immunologiczny przy jednoczesnym zapobieganiu kumulacji.

Polaryzacja makrofagów: od M1 do M2 Shift

Makrofagi pęcherzykowe (AM), istniejące komórki immunologiczne miąższu płuc, występują w dwóch stanach polaryzacji. Prozapalne makrofagi M1 wytwarzają IL- 6, TNF-alpha i IL- 12, powodując uszkodzenie tkanek. Antyzapalne makrofagi M2 wytwarzają IL- 10, TGF- beta i czynniki wzrostu, promując gojenie i regulację immunologiczną. W POChP populacja makrofagów jest wypaczana w kierunku polaryzacji M1, utrwalania stanu zapalnego i zapobiegania naprawie tkanek.

Sygnalizacja bioregulatora może promować polaryzację M2 poprzez zwiększenie IL- 10 i tłumienie sygnałów prozapalnych w mikrośrodowisku. W badaniu na myszach z 2015 r. (nie dane dotyczące ludzi) stwierdzono, że syntetyczne leczenie peptydem podobne do bronchogen- zmieniało populacje makrofagów pęcherzykowych z M1 dominujących (70% M1) na M2 dominujące (55% M2) w ciągu 4 tygodni, z odpowiadającym im zmniejszeniem liczby płuc TNF-alpha i IL- 6. Jeśli występuje to u ludzi, jest to fundamentalne przeprogramowanie immunologicznego mikrośrodowiska, a nie zwykłe tłumienie cytokin.

TNF-Alpha Zmniejszenie zapalenia układowego

Systemowe uniesienie TNF-alpha jest oznaką POChP i marker złych rokowań. Podwyższone stężenie TNF-alpha wiąże się z marnotrawieniem mięśni, chorobami układu krążenia i zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z POChP. Co ciekawe, TNF-alpha jest wytwarzany nie tylko przez makrofagi, ale również przez komórki nabłonka, gdy są zapalone i uszkodzone. Niektóre badania sugerują, że TNF-alpha pochodzenia nabłonkowego odgrywa rolę w utrwalaniu stanu zapalnego poprzez tworzenie pozytywnej pętli sprzężenia zwrotnego.

Przywracanie zdrowia nabłonka może zakłócić tę pętlę poprzez ograniczenie produkcji nabłonka TNF-alpha. Rosyjskie badania wykazały, że u pacjentów z POChP leczonych produktem bronchogenwystępuje 30- 40% zmniejszenie stężenia w surowicy TNF-alpha, co sugeruje raczej ogólnoustrojowe niż tylko miejscowe działanie przeciwzapalne. Jest to istotne, ponieważ uogólniona supresja TNF-alpha (poprzez biologiczne inhibitory TNF) jest skuteczna w innych chorobach zapalnych, ale nie jest standardowa w POChP (z powodu ryzyka zakażenia). Jeśli bronchogen osiągnie redukcję TNF-alpha bez globalnej supresji immunologicznej, może to zapewnić przewagę nad przeciwciałami monoklonalnymi inhibitora TNF.

Specyficzne dla astmy mechanizmy przeciwzapalne

Astma obejmuje polaryzację immunologiczną Th2 oraz degranulację komórek tucznych za pośrednictwem IgE, uwalniając histaminę i tryptazę. Strategie przeciwzapalne w astmie zazwyczaj skierowane są do odpowiedzi Th2 (anty-IL- 4, anty-IL- 5 biologia) lub dalszej aktywacji komórek tucznych (leki przeciwhistaminowe, stabilizatory komórek tucznych). Mechanizm Bronchogen głównie promujący trend jest mniej bezpośrednio ukierunkowany na patologię wywołaną przez astmę Th2. Jednak zwiększenie IL- 10 i TGF- beta również tłumić odpowiedzi Th2, więc bronchogen może pośrednio korzystać z astmy poprzez tłumienia Th2 za pośrednictwem Treg.

Doniesienia anegdotalne pochodzące od pacjentów z astmą stosujących bronchogen są mieszane: niektóre z nich zmniejszały częstość zaostrzeń oraz poprawiały początkowe wartości FEV1, podczas gdy inne nie odnotowują zmian ani nasilenia objawów. Heterogeniczność sugeruje, że bronchogen działa dobrze w astmie ze znacznym zapaleniem neutropenicznym (prawdopodobnie związanym z paleniem tytoniu lub narażeniem zawodowym), ale może być mniej skuteczny w czysto alergicznej astmie eozynofilowej. Astmatyki alergiczne, biorąc pod uwagę lek bronchogen, należy rozpocząć od małych dawek i ściśle monitorować.

Porównanie z kortykosteroidami działającymi przeciwzapalnie

Kortykosteroidy zmniejszają stan zapalny poprzez szeroko tłumiącą transkrypcję genów cytokin prozapalnych oraz poprzez sygnalizację receptorów glikokortykosteroidów, które hamują NF- kapart- B (główny czynnik transkrypcji zapalnej). Są szybkie (godziny do dni) i bardzo skuteczne. Jednakże, hamują one także reakcje przeciwzapalne, zaburzają apoptozę neutrofilów (zapobiegając normalnemu oczyszczaniu martwych komórek) i zwiększają ryzyko zakażenia.

Hipotetyczny mechanizm Bronchogen - promujący aktywację IL- 10 i Treg - jest bardziej selektywny. To tłumi nadmierne zapalenie przy zachowaniu nadzoru immunologicznego. bronchogen jest jednak wolniejszy (tygodnie) i potencjalnie mniej silny niż kortykosteroidy. W przypadku ostrych zaostrzeń, kortykosteroidy pozostają lepsze. W przypadku przewlekłego zapobiegania zapaleniu lek bronchogen może przynieść długotrwałe korzyści z mniejszą liczbą działań niepożądanych, chociaż nie było to bezpośrednio porównywane w randomizowanych badaniach.

Nadmierne wydzielanie i normalizacja komórek osadu

Poza aktywacją komórek zapalnych, POChP i astma obejmują dysregulację komórek gobelinów (komórek nabłonka wytwarzających śluz), prowadząc do zatkania śluzów dróg oddechowych. Nadmierne wydzielanie w błonie śluzowej jest wynikiem IL- 13 i innych cytokin Th2. Zmniejszenie IL- 13 i promowanie naprawy nabłonka poprzez IL- 10 może normalizować numery komórek gobletu i zmniejszyć produkcję śluzu. Rosyjskie badania wskazują na niewielkie zwiększenie objętości plwociny i jej konsystencję na bronchogen, co sugeruje zmniejszenie hiperwydzielania, chociaż nie mierzy się liczby bezpośrednich komórek kielicha.

Długoterminowa trwałość przeciwzapalna

Kluczową kwestią jest to, czy korzyści ze stosowania leków przeciwzapalnych utrzymują się po przerwaniu stosowania produktu bronchogen. Rosyjskie długoterminowe badania obserwacyjne (12- 24 miesiące) pacjentów z POChP wykazują, że markery zapalne (cytokiny plwociny) stopniowo powracają do poziomów sprzed leczenia w ciągu 3- 6 miesięcy po cyklu, ale poprawa czynności płuc (FEV1) częściowo utrzymuje się nawet w miarę normalizacji markerów zapalnych. Sugeruje to, że bronchogen może powodować trwałą przebudowę nabłonka i poprawę struktury, która przetrwa ostrą supresję zapalną.

Mechanicznie może to odzwierciedlać długotrwałe zmiany w programowaniu komórek nabłonkowych lub tworzeniu komórek pamięci Treg, które utrzymują się w tkance oskrzelowej. W przypadku potwierdzenia, że bronchogen będzie stanowić leczenie modyfikujące choroby, a nie tłumiące objawy, uzasadniając powtarzające się cykle w celu utrzymania ulepszeń strukturalnych.

Trusted Research-Grade Sources

Below are the two vendors we recommend for research peptides — both publish independent third-party Certificates of Analysis (COAs) and ship internationally. Affiliate links: we earn a small commission at no extra cost to you (see Affiliate Disclosure).