AMHR2BP:Modulator odbiornika AMH na horyzoncie

Co to jest AMHR2BP?

AMHR2BP jest skrótem od "peptydu wiążącego receptory anty- Müllerian hormonów 2", klasy syntetycznych peptydów zaprojektowanych do dokowania z receptorem AMHR2 (zwanym także receptorem AMHR- II lub MISR- II). Receptor jest jednomiąższową transmembraną seriną / kinazą treoninową należącą do rodziny receptorów TGF- β, a u zdrowych dorosłych jest on wyrażany głównie na komórkach ziarnistych jajników, powierzchni niektórych tkanek pochodzących od Mülleriana, oraz na niskim poziomie na komórkach Sertoli w jądrach. Kilka nowotworów ginekologicznych - w szczególności zaawansowany rak jajników - również wyraża ekspresję AMHR2 przy gęstościach znacznie powyżej normalnej tkanki, dlatego receptor jest od dawna celem w wykrywaniu onkologicznych leków.

Peptyd sam w sobie nie jest pojedynczą określoną cząsteczką. W literaturze używa się słowa "AMHR2BP" jako terminu parasolowego obejmującego sekwencje strukturalne związane z racjonalnym wzornictwem, fagicznymi bibliotekami wyświetlania oraz obliczeniowym rusztowaniem rodzimych segmentów AMH. Większość kandydatów ma długość 8- 25 aminokwasów, często cyklicznie dla stabilności, i mogą być skoniugowane do środków obrazowych, cytotoksyczne ładunki, lub białka nośne w zależności od celu doświadczalnego. Badacze powinni traktować każdy specyficzny produkt AMHR2BP, który napotkają jako sondę przedkliniczną, której dokładną sekwencję i czystość należy zweryfikować na podstawie świadectwa analizy.

Dlaczego ten Receptor stał się celem

Trzy właściwości czynią AMHR2 atrakcyjnym dla rozwoju narkotyków. Po pierwsze, jego wzorzec ekspresji jest niezwykle czysty: poza tkankami rozrodczymi, zdrowe dorosłe komórki noszą bardzo niewiele z niego, co ogranicza poza-cel sygnalizacji. Po drugie, kilka agresywnych nowotworów zachowuje lub upregulate AMHR2, umożliwiając ukierunkowane podejście terapeutyczne. Po trzecie, w jajniku receptor siedzi na skrzyżowaniu regulacyjnym, które wpływa na to, ile pierwotnych pęcherzyków wchodzi do rosnącego basenu każdego miesiąca - co oznacza, że zaangażowanie go przejściowo może być sposobem na spowolnienie utraty pęcherzyków podczas chemioterapii lub nawet zatrzymać starzenie się rozrodcze w kontrolowany sposób. AMHR2BP jest równoważną strategią dla małych cząsteczek: zamiast dużych rodzimych białek AMH, stosować peptyd, który pasuje do tej samej kieszeni receptorów.

Oś AMH / AMHR2 Wyjaśniona

Aby zrozumieć, dlaczego AMHR2BP ma znaczenie, należy rozpocząć od anty- Müllerian hormonu samego. AMH jest dimerem glikoproteiny 140- kDa wytwarzanym przez komórki Sertoli u płodu płci męskiej oraz przez komórki ziarniste małych rosnących pęcherzyków jajnikowych u kobiet po urodzeniu. W macicy napędza regresję kanałów Müllerian w genetycznie męskich zarodkach. Po okresie dojrzewania, jego pracy pivots: Poziomy AMH u dorosłych kobiet korelują ściśle z wielkością spoczynkowej puli pęcherzyków jajnikowych i działają jako hamulec, który zapobiega rekrutacji zbyt wielu pierwotnych pęcherzyków jednocześnie.

Ten hamulec jest dźwignią AMHR2BP ma się włączyć. Kiedy AMH wiąże się z AMHR2, sygnalizacja w dalszej kolejności spowalnia aktywację uśpionych pierwotnych pęcherzyków, zachowuje rezerwę pęcherzyków i moduluje aktywność aromatazy w rosnących pęcherzykach. Manipulowanie tym sygnałem - podkręcanie go krótko podczas chemioterapii, aby chronić rezerwę, lub odkręcanie go strategicznie w medycynie płodności - jest centralnym pojęciem terapeutycznym kierującym boiskiem.

Dlaczego poziom AMH spada przez Lifespan

AMH szczytuje u kobiet w wieku około 25 lat i stale zmniejsza się do menopauzy. Spadek ten odzwierciedla zmniejszającą się rezerwę małych pęcherzyków zdolnych do wytwarzania hormonu, a nie starzenie się samego receptora. Co ważne, ekspresja AMHR2 nadal reaguje nawet, gdy krążenie AMH spada - co oznacza, że syntetyczny agonista może zasadniczo reaktywować hamulec na utratę pęcherzyków, pomysł, który napędza część AMHR2BP Fertility- konserwacji tezy.

Przypadki zastosowania badań

Trzy kategorie zastosowań dominują w literaturze AMHR2BP. Żaden z nich nie osiągnął jednoznacznej formy badań klinicznych u ludzi, a siła dowodów różni się znacznie.

Ochrona przed niedoborem jajników indukowanych chemioterapią

Chemioterapia cytotoksyczna, szczególnie schematy oparte na cyklofosfamidzie, zmniejsza pęcherzyki pierwotne i często powoduje przedwczesną niewydolność jajników u młodych pacjentek z nowotworem. Modele zwierzęce sugerują, że krótko wzmacniając AMH sygnalizując w czasie dostawy chemioterapii ucisza aktywację pęcherzyków, wprowadzając rezerwę w mniej podatny stan spoczynku. Agoniści AMHR2BP są badani jako bardziej praktyczna alternatywa dla rekombinowanej AMH, która jest kosztowna i trudna do wytworzenia w skali.

Medycyna płodności i zespół jajnika policystycznego

W zespole policystycznych jajników (PCOS) stężenie AMH jest podwyższone, a rozwój pęcherzyków jest zaburzony. Antagoniści AMHR2BP są badani jako sposób uwolnienia hamulca nałożonego na AMH2BP, przywracając postęp pęcherzyków. Z drugiej strony, u starszych pacjentów ze zmniejszoną rezerwą jajników, badane jest dokładne dawkowanie agonistów w celu spowolnienia utraty płodności podczas leczenia. Kliniczne tłumaczenie tutaj jest trudniejsze niż się wydaje, ponieważ ludzka dynamika pęcherzyków różni się znacznie od modeli gryzoni.

Ukierunkowana Onkologia

Nowotwory jajników, endometrium, szyjki macicy i gruczołu krokowego z dodatnim wynikiem AMHR2są aktywnym obszarem ukierunkowanych badań nad leczeniem. Śruby AMHR2BP sprzężone z cytotoksycznymi ładunkami - auristatyny, monometyloauristatyny F lub środków wiążących DNA- działają podobnie jak koniugaty przeciwciała, ale przy mniejszym rozmiarze i penetracji tkanek peptydów. Wersje sprzężone z wyobrażeniami (znakowane radioizotopem lub fluorescencyjne) są również badane jako czynniki diagnostyczne.

Mechanizm działania

Kandydaci do AMHR2BP pracują przez zajmowanie miejsca wiązania AMH na AMHR2. Szczegółowa farmakologia zależy od tego, czy peptyd jest modyfikowany jako agonista, antagonista, czy jako nośnik. Agoniści napędzają SMAD1 / 5 / 8 fosforylacji i wyzwalają zmiany ekspresji genów, które zmniejszają rekrutację pęcherzyków. Antagoniści zapobiegają dokowaniu rodzimej AMH, zwalniając hamulec. Wersje sprzężone z narkotykami działają jako naprowadzające pociski: peptyd lokalizuje skoniugowane z komórkami wykazującymi ekspresję AMHR2, gdzie endocytoza zależna od receptorów ciągnie całą cząsteczkę wewnątrz komórki, aby dostarczyć jej ładunek.

SMAD Pathway Engagement

Gdy AMHR2 jest zaangażowane przez agonistę, heterodimeryzuje się za pomocą receptora typu I (ALK2 lub ALK3 w większości kontekstów jajników), fosforylanów SMAD1 / 5 / 8 i napędza transformację jądrową kompleksu SMAD- SMAD4. Do genów docelowych zalicza się kodowanie GATA4, czynniki transkrypcyjne zaangażowane w wyciszenie komórek granulozy oraz modulatory FOXO3a - kluczowego strażnika aktywacji pęcherzyków pierwotnych. Efektem ubocznym jest zmniejszenie werbowania uśpionych pęcherzyków do rosnącej puli.

Różnice od rodzimej terapii AMH

Native AMH jest połączonym ze sobą dimerem, który wymaga skomplikowanego przetwarzania potranslacyjnego dla potrzeb działalności. Jest również duży, immunogenetyczny w niektórych kontekstach, i drogie w produkcji. Kandydaci AMHR2BP są mniejsze, łatwiejsze do wytworzenia poprzez syntezę fazy stałej i modyfikowalne chemicznie (cyklizacja, PEGylacja, sprzęganie). Ich okres półtrwania jest krótszy i konieczne jest wielokrotne podawanie leku.

Aktualny błąd dowodowy

Dowody AMHR2BP są przedkliniczne. Opublikowana literatura mieści się w kilku kategoriach: testy wiążące receptory wykazujące powinowactwo AMHR2, badania in vitro na liniach komórek granulozy lub guza oraz modele ochrony fertylitycznej gryzoni lub tumorksenografu. Brak zweryfikowanych danych z badań klinicznych u ludzi dotyczących jakiegokolwiek związku wyraźnie oznaczonego AMHR2BP.

• Badania wiązania w warunkach in vitro:Wybrane rusztowania peptydowe wiążą AMHR2 z nisko nanomolarnym powinowactwem i wyzwalają wykrywalny sygnał SAMD w liniach komórkowych granulozy.
• Modele ochrony muryny:Przed zastosowaniem cyklofosfamidu myszy prekursujące za pomocą leków AMH lub AMH- mimetycznych zmniejsza pierwotną utratę pęcherzyków mierzoną histologicznie.
• Roboty w zakresie tumor- ksenografu:Skoniugowane toksyny AMHR2BP- hamują wzrost ksenografów jajników i raka endometrium u myszy z niedoborem odporności.
• Obrazowanie:Radiooznakowane rusztowania umożliwiają wykrywanie PET w guzach AMHR2 dodatnich z ograniczonym wychwytem w zdrowej tkance.
• Dane farmakokinetyczne:Okres półtrwania niezmodyfikowanych peptydów wynosi od minut do kilku godzin; PEGYLACJA i cyklizacja wydłużają stabilność kilkakrotnie.

Dlaczego tłumaczenie jest powolne

Trzy czynniki spowolniły ludzkie tłumaczenie. Po pierwsze, biologia jajników u kobiet jest bardziej złożona niż u myszy - pierwotna dynamika pęcherzyków różni się w czasie i sygnalizacji. Po drugie, dawkowanie agonisty musi być doskonale kontrolowane: zbyt duże sygnały mogą szkodzić płodności. Po trzecie, ścieżki regulacyjne dla środków konserwujących fertylity są mniej dobrze zdefiniowane niż dla tradycyjnych adiuwantów cytotoksycznych, co spowalnia inwestycje.

Bezpieczeństwo, ograniczenia i niewiadome

Ponieważ AMHR2BP nie uczestniczyło w oficjalnych badaniach klinicznych u ludzi, bezpieczeństwo w dużej mierze wynika z powiązanej pracy i z rodzimej biologii AMH. Dostępny przedklinicznych sygnał jest uspokajający, ale ograniczony, a każdy badacz rozważający pracę z tymi związkami powinien traktować je jako badane odczynniki, a nie jako terapie.

• Ryzyko nadmiernej stymulacji:Nadmierny sygnał agonisty może zasadniczo opóźniać przywrócenie prawidłowej dynamiki pęcherzyków po podaniu dawki, co teoretycznie ma wpływ na cykliczność miesiączkową.
• Aktywacja receptorów innych niż docelowe:Niektóre rusztowania peptydowe mogą powodować działanie innych receptorów TGF- β w większych stężeniach, powodując działanie plejotropowe.
• Immunogenność:Peptydy dłuższe niż 12- 15 aminokwasów - szczególnie tych z nienaturalnymi modyfikacjami - mogą wywoływać reakcje przeciwciał po wielokrotnym podawaniu.
• Skoniugowane cytotoksyczne:Jeżeli rusztowanie AMHR2BP jest sprzężone z ładunkiem użytecznym, profil toksyczności przesuwa się do profilu ładunku użytecznego, z ekspresją AMHR2 w zdrowym jajniku jako problemem ograniczającym dawkę.
• Brak długotrwałych obserwacji reprodukcyjnych:Nie ma danych dotyczących trwałości wpływu na płodność u ludzi po ekspozycji na agonistę.

Co "Badania wykorzystania tylko" Naprawdę oznacza tutaj

Odbiorcy dostarczający peptydy klasy AMHR2BP oznakowują je wyłącznie do badań in vitro lub badań na zwierzętach. Nie ma rozpoznanego ludzkiego protokołu, nie ma zwalidowanej dawki ani produkcji farmaceutycznej. Związek istnieje w tej samej kategorii regulacyjnej, co jakikolwiek nielicencjonowany badany peptyd.

AMHR2BP vs. Inne peptydy płodności

Kilka peptydów gromadzi się w szerszej przestrzeni płodności / rozrodczości, z których każdy ma różne mechanizmy i inną dojrzałość kliniczną. AMHR2BP jest najnowszym uczestnikiem i najmniej zaawansowanym klinicznie, ale jego mechanizm jest mechanicznie odmienny od innych.

Najbliższym mechanistycznym sąsiadem jest sam rekombinowany AMH, ale rekombinowany AMH jest niepraktyczny do rutynowego leczenia. Najbliższyklinicznesąsiadem w rozmowach o zachowaniu fertylitu jest współleczenie agonistyczne GnRH podczas chemioterapii, która działa w górę rzeki poprzez hamowanie sygnalizacji przysadki. AMHR2BP, jeśli odniesie sukces, oferowałoby inną - i ewentualnie uzupełniającą - drogę, ponieważ działa bezpośrednio na jajniku.

Zażywanie i rozważania jakościowe

Ponieważ AMHR2BP jest przedkliniczne i nie jest produkowane zgodnie z normami produkcji farmaceutycznej, jakość źródeł zaopatrzenia jest bardzo zróżnicowana. Naukowcy kupujący te związki do prac in vitro lub zwierząt powinni traktować łańcuch dostaw jak każdy peptyd graniczny: nie ufaj nic bez świadectwa analizy.

Co szukać

• Dane dotyczące HPLC i spektrometru masowegoo czystości ≥ 95% i udokumentowanym głównym piku, który odpowiada oczekiwanej masie.
• Wytyczne dotyczące przechowywania i rekonstytucjiodpowiednie dla peptydów cyklizowanych lub zmodyfikowanych, które często wymagają przechowywania w zamrożonej temperaturze -20 ° C i rekonstytucji wody bakteriostatycznej.
• Weryfikacja sekwencjijeżeli sprzedawca używa niestandardowych rusztowania; sekwencje powinny być ujawniane i identyfikowalne.
• Badanie endotoksynydla peptydu przeznaczonego do hodowli komórkowej lub do iniekcji zwierzęcej.

Czerwone flagi

• Roszczenia ogólne "> 98% czystości" bez dokumentacji specyficznej dla lotosu
• Wprowadzanie do obrotu sugerujące stosowanie u ludzi lub skuteczność kliniczną
• Ceny, które wydają się nieprawdopodobnie niskie - synteza peptydu przy wysokiej czystości jest naprawdę drogie
• Odmowa ujawnienia dokładnej sekwencji lub modyfikacji peptydów

Co jest następne dla AMHR2BP

Pole znajduje się w punkcie przegięcia. Warto śledzić trzy zmiany. Po pierwsze, w badaniach onkologicznych fazy 1, kilka firm biotechnologicznych wprowadza koniugaty przeciwciała skierowane do AMHR2; pozytywne dane dotyczące bezpieczeństwa z tych programów mogłyby informować o pracy skoniugowanej z peptydem. Po drugie, grupy akademickie publikują badania struktury-aktywności, które wskazują, które rusztowania AMHR2BP zachowują agonizm bez efektów poza celem TGF- β. Po trzecie, regulatory konserwacji fertylitu zaczynają wymawiać jaśniejsze drogi dla środków, które chronią rezerwę jajników podczas leczenia raka, co może doprowadzić AMHR2BP do kliniki.

Na razie AMHR2BP należy do tej samej kategorii, co kispeptin terapeutyki zrobił w 2015: mechanistycznie obiecujące, dobrze scharakteryzowane in vitro, model zwierzęcy zatwierdzony dla konkretnych przypadków stosowania, i z dala od ludzkiej rzeczywistości klinicznej. Każdy, kto czyta oświadczenia o AMHR2BP jako leczeniu niepłodności lub terapii przeciw starzeniu się powinien uważać te twierdzenia za spekulacje, a nie naukę.

Recommended Research Vendors

W przypadku naukowców zajmujących się pozyskiwaniem związków, o których mowa w niniejszym artykule, następujący sprzedawcy utrzymują badania czystości trzeciej partii, przejrzyste pozyskiwanie i ustanowili reputację w środowisku peptydów badawczych. WolveStack zarabia niewielką prowizję od reklamowanych zakupów, które finansują nasze prace badawcze i pisarskie - nie ma to wpływu na naszą ocenę redakcyjną każdego sprzedawcy.

Często zadawane pytania