大多数肽类研究者默认会进行皮下注射,而从未考虑过对于某些化合物而言,鼻部喷雾可以产生可比较的甚至优越的结果。 2018年的一份研究报告,发表于制药研究事实证明,脑内胰岛素的浓度比静脉注射剂量的浓度高7倍,对注射始终是金本位的长期假设提出了挑战。 对于一个特定的子集peptides,鼻对脑路径提供了一个直接途径,绕过先行代谢,在某些情况下绕过血脑屏障本身.
本指南涵盖了肾上腺素内注射(peptides)最适合它的科学,实用准备技术,生物利用率数据研究者在选择其管理途径之前应当知道.
内部交付背后的科学
鼻腔远不止是一个简单的空中通道. 上鼻上皮含有嗅觉区域——大约是人类的10厘米2的区域——嗅觉感知神经元直接通过细胞板射入大脑的嗅觉灯泡. 这种解剖学捷径是鼻对脑药物投放的基础,这个概念在过去20年里在神经科学研究中获得了显著的引力.
有三种主要运输途径,用于内脏管理的化合物。 第一种是嗅觉神经途径,分子通过细胞内或细胞外机制沿着嗅觉神经元运输,到达嗅觉灯泡,从那里更深的大脑结构. 第二个是三元神经途径,它使鼻腔的呼吸道上皮管内化,并投射到脑细胞,为中枢神经系统提供了另一种直接途径. 第三是通过血管丰富的鼻黏液进行系统吸收,通过将肽送入一般环流,其功能类似于注射.
对于以中枢神经系统为目标的针头——鼻炎、麻醉、神经保护剂——前两种途径特别宝贵。 Lochhead和Thorne(2012年)的研究表明,包括peptides和蛋白质在内的大分子的内传可实现脑浓度,这需要高剂量的剂量才能匹配。 正因为如此,鼻内Semax,Selank和催产素成为了引起强烈研究兴趣的课题.
生物利用性:内脏与注射
在比较管理路线时,生物利用率是关键变量,数据差异很大,取决于所涉的肽。 体积小,相对亲脂性peptides的性能一般在肾内性能良好,而较大的peptides则面临显著的吸收障碍.
鼻黏液对肽吸收提出了若干挑战:黏液清除剂在15-20分钟内将化合物扫向鼻咽,鼻咽上部的亲子化酶和亲子化酶在吸收前可以分解肽,上部细胞之间的紧密交汇限制了大于1000道尔顿的分子的准细胞迁移.
| 浸泡剂 | 分子重量( 达) | 内部生物利用率 | 页:1 |
|---|---|---|---|
| INTRANASAL(ACTH 4-10 模拟) | ~ 813 个 | ~60–70 % (单位:千美元) | 良好的鼻吸收;设计用于内送 |
| INTRANASAL( 电磁模拟) | ~751 时 | ~60–80 % (单位:千美元) | 鼻部生物利用率高;氯化萘快速发作 |
| 氧气 | ~1,007 (韩语) | ~2-5%(系统化);直接通过嗅觉式CNS | 低系统BA,但鼻子到大脑的运输量很大 |
| 胰岛素 | ~5,808个 | ~8–15%(带有增强器) | 吸收增强剂大大提高吸收率 |
| GH 秘方(INTRANASAL,GHRP-6) | ~820–870 (韩语). | ~ 1– 5% (%) | 鼻部BA差;注射非常优先 |
| INTRANASAL (英语). | ~ 1,419 个 | 未知( 有限数据) | 更好地研究口服和注射途径 |
| 德莫普林(DDAVP) | ~ 1,069 个 | ~3 - 5% (%) | 尽管BA水平较低,但存在经FDA批准的鼻腔制剂 |
模式是明确的:约1000 Da以下有某种程度的亲和力的peptides往往表现最好。 INTRANASAL和Selank是俄罗斯药剂研究者在考虑鼻送时专门开发的,这部分解释了他们强烈的鼻内性能. 如BPC-157等较大的peptides和大多数生长激素分泌物缺乏吸收剖面,使得内鼻内送不具有吸收增强剂的实用性.
关键研究透视: 生物利用性只讲述了故事的一部分. 对于像INTRANASAL和oxytocin这样的CNS靶向的肽类药物,内脑投放可以比血浆水平达到不成比例的高脑浓度——这种现象研究者称之为"直接的鼻子到大脑的迁移",有效地使脑接触与系统的生物利用率脱钩.
内部管理的最佳药膏
并不是每个 p都是鼻药的候选者. 根据现有的研究文献和社区经验,这里有最常见和最成功地通过内鼻路线使用的peptides.
INTRANASAL和NA-Semax (韩语)
INTRANASAL 可以说是注射肾上腺素的海报 由俄罗斯分子遗传研究所开发,从一开始就被设计为鼻喷. Semax是ACTH(4-10)的合成类似物,其经过修改的C-terminus可以提高稳定性,防止酶降解. 其主要研究效果包括提高BDNF表达的调节性,调制血清素和多巴胺基系统,以及神经防氧化应激. N-乙酰基变体(NA-Semax)增加了一个乙酰基团,进一步提高稳定性,可能增强强性. 文献中的研究剂量一般在每次管理200-600 mcg之间,每天提供1-3次。
INTRANASAL和NA-Selank (韩语)
INTRANASAL是俄罗斯研究机构也开发的免疫机能素的合成类比. 它的研究主要针对麻醉和新热带效应,研究展示了GABA-A受体表达的调性,对IL-6和单胺代谢的影响,以及临床前模型中有利的安全简介. 和Semax一样,它也是为内鼻使用而设计的. 据报告,肾脏内脏生物利用率为60-80%,因此它是研究的最佳吸收鼻孔。 N-乙酰基形式(NA-Selank)提供了增强酶稳定性和潜在的长时间作用.
氧气
数以百计的临床研究研究了内侧催产素对社会认知、焦虑、信任和凝结的影响。 虽然通过鼻子的系统生物利用率相当低(2-5 %),但在试验中观察到的临床影响强烈表明,氯化萘通过直接的鼻子到大脑路径进行有意义的传播。 研究协议一般使用20–40 INTRANASAL通过校准鼻喷雾装置交付. 特别是,2020年系统审评神经内分泌学发现内侧催产素在大多数受控试验中产生了可测量的行为和神经成像效应,支持了这种特定肽的输送途径的可行性.
INTRANASAL (英语).
INTRANASAL(N-hexanoic-Tyr-Ile-(6)-aminohexanoic amide)是一种小血管素IV类模拟物,在临床前认知研究中表现出显著的强性. 其体积相对较小,脂质六氧基团,因此理论上可以进行鼻吸收. 一些研究人员探索了肾脏内部的提供,尽管专门为这一途径公布的生物利用率数据仍然有限。 该化合物在皮科摩尔浓度时的威力,意味着即使是轻微的鼻吸收也可能在功能上相关.
研究 -- -- 鼻孔
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如何准备Peptide Nasal Spray
制备脱脂肽的鼻喷剂需要注意不育症、准确的剂量计算和适当的设备。 以下概述研究协议中记录的标准实验室准备方法.
所需设备
研究人员通常使用无菌的计量吸入器喷瓶(多数每次喷瓶可送0.1 INTRANASAL)、细菌水(BAC水)作为重组溶剂、瓶顶的酒精瓦和转移的标准注射器。 一些协议要求使用无菌盐碱(0.9% NaCl)代替BAC水,特别是对于敏感的化合物,或者当苯胺醇防腐剂引起关注时.
剂量计算
数学是直截了当的 但要正确 如果鼻喷瓶每泵投放0.1 INTRANASAL,目标剂量为每喷洒300 mcg,所需浓度为3 mg/mL(每喷出3000 mcg). 对于一个5 mg瓶的肽,用1.67 mL的BAC水重塑,将产生大约3 mg/mL. 大多数研究人员绕圈到方便的体积,并相应调整每剂喷洒量.
医疗免责声明
这篇文章是为了 仅供参考和教育目的 并且不构成医疗建议。 讨论的化合物是研究化学物质 未经林业发展局核准 供人类使用。 在考虑任何恋童癖协议之前,请咨询有执照的保健专业人员。 INTRANASAL没有医务人员,也没有诊断、治疗或开处方。 看我们的满免责声明。 。 。
安全和附带效应的考虑
常见副作用 :
- 鼻刺激: 最经常报道的鼻内肽的副作用是局部的鼻刺激,包括燃烧,刺痛或干燥. 这可能是由肽本身,车辆溶液,或制剂中使用的防腐剂引起的.
- 犀牛(奔鼻): 由于鼻黏液对外来物质的反应,鼻内出血增加是常见的。 这一般是短暂的和自我限制的.
- 喷嚏: 在服用后立即进行反射喷嚏,可以减少吸收的有效剂量。 适当的技术——向侧鼻墙而不是塞普图喷洒——可以减少这种反射。
- 埃皮斯塔克斯(鼻血): 反复的鼻内管理可以刺激和干燥鼻黏液,导致轻微鼻血. 这种风险随着频繁施药和在干燥环境中增加。 在剂量之间喷洒盐水有助于维持粘膜水分。
- 味道扰动: 随着溶液从鼻腔后排出,喉咙后部可能会出现苦味或不愉快的味道. 这是暂时的,但很麻烦
严重的安全问题: 肠内输液通过嗅觉神经和三元神经途径提供部分绕行血脑屏障. 虽然这对针对氯化萘的肽类而言是可取的,但也意味着污染物、降解产物或配制不当的化合物可能直接进入中枢神经系统。 利用不确定纯度的研究级化合物进行鼻内管理,具有固有的氯化萘安全风险。
矛盾之处: 在主动性鼻炎感染,鼻腔严重堵塞,或鼻黏膜损伤(最近的手术,严重的犀牛炎,鼻道多病阻碍气流)期间,应避免内膜脓毒的服用. 这些条件既会改变吸收特性,也会增加并发症的风险. 脑脊髓液(CSF)漏泄史的个人,未经明确体检合格,不得使用鼻内肽.
吸收可变性: 与注射不同,鼻内吸收具有高度的可变性,并受到鼻部拥塞,黏膜状况,技术,头部位置,以及个体鼻部解剖学的影响. 这种可变性使得持续施药困难,并增加了施药不足(效力降低)和过度施药的风险(副作用风险增加)。
保守问题: 一些内脏配方含有防腐剂(苯甲酰氯,苯乙醇),可能因反复使用而引起额外的鼻黏膜刺激. 无防腐剂的配方更适合慢性内腺肽使用.
肠内肽管理是大多数研究性肽的实验途径,未经监管机构批准自行管理. 鼻对脑的直接途径意味着鼻内制剂的不育和纯度至关重要。 在使用任何鼻内肽制剂之前咨询保健提供者,并立即报告任何持续的鼻部症状、头痛或神经变化。
研究-分级调查
INTRANASAL 合作伙伴与可信赖的销售商合作,用已公布的COA进行独立测试的研究化合物.
仅供研究之用. 关联披露:INTRANASAL在不增加费用的情况下获得合格购买的佣金。