大多数肽类研究者默认会进行皮下注射,而从未考虑过对于某些化合物而言,鼻部喷雾可以产生可比较的甚至优越的结果。 2018年的一份研究报告,发表于制药研究事实证明,脑内胰岛素的浓度比静脉注射剂量的浓度高7倍,对注射始终是金本位的长期假设提出了挑战。 对于一个特定的子集peptides,鼻对脑路径提供了一个直接途径,绕过先行代谢,在某些情况下绕过血脑屏障本身.
本指南涵盖了肾上腺素内注射(peptides)最适合它的科学,实用准备技术,生物利用率数据研究者在选择其管理途径之前应当知道.
内部交付背后的科学
鼻腔远不止是一个简单的空中通道. 上鼻上皮含有嗅觉区域——大约是人类的10厘米2的区域——嗅觉感知神经元直接通过细胞板射入大脑的嗅觉灯泡. 这种解剖学捷径是鼻对脑药物投放的基础,这个概念在过去20年里在神经科学研究中获得了显著的引力.
有三种主要运输途径,用于内脏管理的化合物。 第一种是嗅觉神经途径,分子通过细胞内或细胞外机制沿着嗅觉神经元运输,到达嗅觉灯泡,从那里更深的大脑结构. 第二个是三元神经途径,它使鼻腔的呼吸道上皮管内化,并投射到脑细胞,为中枢神经系统提供了另一种直接途径. 第三是通过血管丰富的鼻黏液进行系统吸收,通过将肽送入一般环流,其功能类似于注射.
对于以中枢神经系统为目标的针头——鼻炎、麻醉、神经保护剂——前两种途径特别宝贵。 Lochhead和Thorne(2012年)的研究表明,包括peptides和蛋白质在内的大分子的内传可实现脑浓度,这需要高剂量的剂量才能匹配。 正因为如此,鼻内Semax,Selank和催产素成为了引起强烈研究兴趣的课题.
生物利用性:内脏与注射
在比较管理路线时,生物利用率是关键变量,数据差异很大,取决于所涉的肽。 体积小,相对亲脂性peptides的性能一般在肾内性能良好,而较大的peptides则面临显著的吸收障碍.
鼻黏液对肽吸收提出了若干挑战:黏液清除剂在15-20分钟内将化合物扫向鼻咽,鼻咽上部的亲子化酶和亲子化酶在吸收前可以分解肽,上部细胞之间的紧密交汇限制了大于1000道尔顿的分子的准细胞迁移.
| 浸泡剂 | 分子重量( 达) | 内部生物利用率 | 页:1 |
|---|---|---|---|
| XTERMX000(ACTH 4-10 模拟) | ~ 813 个 | ~60–70 % (单位:千美元) | 良好的鼻吸收;设计用于内送 |
| XTERMX000( 电磁模拟) | ~751 时 | ~60–80 % (单位:千美元) | 鼻部生物利用率高;氯化萘快速发作 |
| 氧气 | ~1,007 (韩语) | ~2-5%(系统化);直接通过嗅觉式CNS | 低系统BA,但鼻子到大脑的运输量很大 |
| 胰岛素 | ~5,808个 | ~8–15%(带有增强器) | 吸收增强剂大大提高吸收率 |
| GH 秘方(XTERMX000,GHRP-6) | ~820–870 (韩语). | ~ 1– 5% (%) | 鼻部BA差;注射非常优先 |
| XTERMX000 (英语). | ~ 1,419 个 | 未知( 有限数据) | 更好地研究口服和注射途径 |
| 德莫普林(DDAVP) | ~ 1,069 个 | ~3 - 5% (%) | 尽管BA水平较低,但存在经FDA批准的鼻腔制剂 |
模式是明确的:约1000 Da以下有某种程度的亲和力的peptides往往表现最好。 XTERMX000和Selank是俄罗斯药剂研究者在考虑鼻送时专门开发的,这部分解释了他们强烈的鼻内性能. 如BPC-157等较大的peptides和大多数生长激素分泌物缺乏吸收剖面,使得内鼻内送不具有吸收增强剂的实用性.
关键研究透视:生物利用性只讲述了故事的一部分. 对于像XTERMX000和oxytocin这样的CNS靶向的肽类药物,内脑投放可以比血浆水平达到不成比例的高脑浓度——这种现象研究者称之为"直接的鼻子到大脑的迁移",有效地使脑接触与系统的生物利用率脱钩.
内部管理的最佳药膏
并不是每个 p都是鼻药的候选者. 根据现有的研究文献和社区经验,这里有最常见和最成功地通过内鼻路线使用的peptides.
XTERMX000和NA-Semax (韩语)
XTERMX000 可以说是注射肾上腺素的海报 由俄罗斯分子遗传研究所开发,从一开始就被设计为鼻喷. Semax是ACTH(4-10)的合成类似物,其经过修改的C-terminus可以提高稳定性,防止酶降解. 其主要研究效果包括提高BDNF表达的调节性,调制血清素和多巴胺基系统,以及神经防氧化应激. N-乙酰基变体(NA-Semax)增加了一个乙酰基团,进一步提高稳定性,可能增强强性. 文献中的研究剂量一般在每次管理200-600 mcg之间,每天提供1-3次。
XTERMX000和NA-Selank (韩语)
XTERMX000是俄罗斯研究机构也开发的免疫机能素的合成类比. 它的研究主要针对麻醉和新热带效应,研究展示了GABA-A受体表达的调性,对IL-6和单胺代谢的影响,以及临床前模型中有利的安全简介. 和Semax一样,它也是为内鼻使用而设计的. 据报告,肾脏内脏生物利用率为60-80%,因此它是研究的最佳吸收鼻孔。 N-乙酰基形式(NA-Selank)提供了增强酶稳定性和潜在的长时间作用.
氧气
数以百计的临床研究研究了内侧催产素对社会认知、焦虑、信任和凝结的影响。 虽然通过鼻子的系统生物利用率相当低(2-5 %),但在试验中观察到的临床影响强烈表明,氯化萘通过直接的鼻子到大脑路径进行有意义的传播。 研究协议一般使用20–40 XTERMX000通过校准鼻喷雾装置交付. 特别是,2020年系统审评神经内分泌学发现内侧催产素在大多数受控试验中产生了可测量的行为和神经成像效应,支持了这种特定肽的输送途径的可行性.
XTERMX000 (英语).
XTERMX000(N-hexanoic-Tyr-Ile-(6)-aminohexanoic amide)是一种小血管素IV类模拟物,在临床前认知研究中表现出显著的强性. 其体积相对较小,脂质六氧基团,因此理论上可以进行鼻吸收. 一些研究人员探索了肾脏内部的提供,尽管专门为这一途径公布的生物利用率数据仍然有限。 该化合物在皮科摩尔浓度时的威力,意味着即使是轻微的鼻吸收也可能在功能上相关.
研究 -- -- 鼻孔
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如何准备Peptide Nasal Spray
制备脱脂肽的鼻喷剂需要注意不育症、准确的剂量计算和适当的设备。 以下概述研究协议中记录的标准实验室准备方法.
所需设备
研究人员通常使用无菌的计量吸入器喷瓶(多数每次喷瓶可送0.1 XTERMX000)、细菌水(BAC水)作为重组溶剂、瓶顶的酒精瓦和转移的标准注射器。 一些协议要求使用无菌盐碱(0.9% NaCl)代替BAC水,特别是对于敏感的化合物,或者当苯胺醇防腐剂引起关注时.
剂量计算
数学是直截了当的 但要正确 如果鼻喷瓶每泵投放0.1 XTERMX000,目标剂量为每喷洒300 mcg,所需浓度为3 mg/mL(每喷出3000 mcg). 对于一个5 mg瓶的肽,用1.67 mL的BAC水重塑,将产生大约3 mg/mL. 大多数研究人员绕圈到方便的体积,并相应调整每剂喷洒量.
重要说明:鼻喷瓶的每个作用体积不同. 研究人员在计算浓度之前,应当通过使用分析平衡来权衡几种振动的输出,来验证其喷雾装置的具体输出量. 假设0.1 XTERMX000未经核实可导致重大剂量错误.
准备步骤
一般的实验室规程涉及先用酒精wa洗净肽瓶塞普图姆,然后慢慢地添加BAC水的计算体积,引导其从瓶子的侧面下垂,而不是直接到淋巴质粉上以避免机械应力的降解. 经过温柔的旋动(从不摇动)直到完全溶解后,溶液被绘制出来并通过开口或通过注射器转移到鼻腔喷瓶中. 搅拌过程——在产生连续的雾雾之前多次喷洒喷雾——浪费了少量溶液,在初步量的计算中应考虑到这些溶液。
适当的内部管理技术
技术比大多数研究者意识到的更重要。 执行不良的鼻腔管理可以将有效投药量减少50%或更多,大部分剂量排入喉咙并吞咽,而不是通过鼻腔黏液吸收.
研究协议始终强调若干技术要素。 首先,在行政之前温柔地清理鼻子,去除作为屏障的多余黏液。 然而,应该避免猛烈的吹风,因为它可能造成瞬间粘膜炎。 第二,头部应略向前倾斜(而不是向后倾斜),喷瓶角应略向外向侧鼻壁倾斜,而不是瞄准塞普图姆. 这针对的是吸收性较强的横向上皮,避免血管化程度较低的软骨区域.
第三,在动静中温和的嗅觉,而不是尖锐的吸入,帮助将喷雾分布在鼻腔的上部,而不将其画入鼻腔太快。 第四,喷雾之间交替的鼻孔更平均地分配剂量,避免饱和一方的吸收能力. 最后,在行政后至少10至15分钟内保持直立并避免鼻吸,这样便有时间在肌肉清扫剩余溶液之前吸收。
吸收增强剂和制定战略
对于天然鼻吸收不良的肽类,药物研究已经确定了几项提高生物利用率的战略. 这主要涉及实验室配制工作,而不是标准重组做法。
在有些研究中,环己醇,特别是羟丙基-β-环己醇,已被证明能使肾上腺素吸收量提高2-5倍。 它们通过瞬间增加膜渗透性,保护肽类药物免受酶降解的作用. 奇托桑(英語:Chitosan)是一种从奇廷衍生出来的生物聚合物,是另一种经过研究的吸收增强剂,通过暂时打开上位细胞之间的紧接点而起作用. 发表于受控发行杂志事实证明,在简单的盐碱溶液中,基托山成型的鼻胰岛素的生物利用率大约比胰岛素高三倍。
其他被调查的增强剂包括烷基沙克查里德(特别是DDeceyl Maltoside,用于经FDA批准的Valtoco diazepam nasal喷雾剂)、bile盐类、磷脂和细胞穿孔肽。 然而,值得注意的是,许多吸收增强剂都带有权衡:它们会因重复使用而引起鼻粘膜刺激,这可能会自相矛盾地减少长期吸收,并引起慢性管理协议的安全问题.
| 吸收增强器 | 机制 | 典型改进 | 限制 |
|---|---|---|---|
| 环极激素 | 膜渗透,酶保护 | 增加2-5x | 可能不会为非常大的脓肿工作 |
| 千户山 | 紧紧的交叉口打开,粘合 | 2-4x增加额 | pH 依赖溶解;潜在刺激 |
| 双环马氏菌 | 冲浪介质渗透 | 增加3-7x | Peptides的有限长期安全数据 |
| 碱盐 | 膜干扰 | 2-3x 增加额 | 在较高浓度下引起肌肉刺激 |
| 细胞穿透肽 | 跨细胞运输便利化 | 变量(报告最多8x) | 成本;编制中的稳定性问题 |
稳定和储存因素
鼻喷剂制剂中的浸泡稳定性是一个直接影响到研究成果的实际问题. 在水溶液中重组后,肽比其精液化形式更容易降解。 温度、pH值、氧化和微生物污染是主要威胁。
大部分重组的肽鼻喷雾器应储存在2-8°C的冷藏层. 细菌水通过其苯酚醇含量提供了一些抗微生物保护,但这并不能替代适当的制冷和消毒处理。 研究小组通常只为2-4周的使用、抛弃和之后准备新的解决方案准备足够的解决方案。 一些肽类,特别是含有甲硫酮残留物的肽类容易氧化,可能受益于氮纯瓶和防光储存。
重要的是,鼻喷雾装置本身引入了稳定性变量. 喷水泵的塑料和橡胶成分可以从溶液中吸附peptides,随着时间的推移可能会降低浓度. 这种影响最明显的是疏水性脓肿和浓度低。 研究这一问题的研究人员发现,与标准塑料装置相比,带有PTFE涂装喷雾泵的玻璃瓶将吸附性损失降到最低.
实用提示 :社区报告一贯强调,鼻ep稳定作用最大的一个变量是温度控制。 在室温下残留数天的重组鼻喷剂可能会因肽而丧失20-40%的疗效,而储存在4°C的同一溶液一般稳定数周。
何时选择注入
鼻内和注射式行政管理之间的决定应当由具体的便便剂、研究目标和实际考虑来决定。 这两种路线都并不普遍优越。
很明显,对于像Semax,Selank和催产素这样的CNS-靶向肽类药物来说,内送是首选的,因为直接的鼻子到大脑的运输提供了无法复制的药理优势. 对于这些化合物来说,鼻道并不是一种妥协——它是由peptides本身的设计以及出版文献的重量所支持的最佳的传递方法.
可注射剂仍然是XTERMX000,TB-500,生长激素分泌物(CJC-1295,Ipamorelin,GHRP-2/6)等系统肽的明显选择,以及任何将外围组织接触作为首要研究目标的肽. 皮下注射的生物利用率优势(通常为65-100%,取决于肽)远远超过了大多数此类化合物的鼻传药。
在两条路线都有一些佐证数据但都没有确定为优越的灰色地带。 在这些情况下,研究人员应权衡各种因素,包括具体的组织目标、氯化萘相对于系统性接触的重要性、遵守因素的考虑(鼻喷剂的侵入性较小)以及每个途径与所涉具体化合物的现有药效动力学数据。
限制和实际挑战
内膜肽的传递并非没有它的挑战,研究者应当意识到几个实际限制,这些限制可以影响实验结果.
鼻塞堵塞,过敏,以及上呼吸道感染可以显著减少吸收. 即使是温和的黏膜炎也会以不可预测的方式改变鼻上膜的通透性特征. 季节性过敏病患者在全年的肾上腺素吸收中可能存在很大差异。 此外,使用鼻非阻燃剂喷雾剂(氧甲胺盐碱、苯甲酸盐)会导致挥发性收缩,通过将血液流动限制在吸收性黏液中,可减少肽吸收。
剂量再生产是另一个挑战。 与注射时的投放剂量由注射器体积精确控制不同,鼻喷射投放具有内在的可变性. 测量剂量泵的输出体积变化系数一般为±10-15%,在鼻解剖学,黏液生产,技术方面的个别差异会带来进一步的可变性. 对于需要严格控制剂量的研究来说,这种不精确性可能存在问题.
最后,可以内部管理的总量是有限的. 每个鼻孔在径流发生前可以有效吸收大约150–200μL,设定每个行政事件的实际上限约为400μL. 对于需要高剂量的肽类,这种体积制约可能需要高度集中的配方或分散的多种剂量事件,两者都带来了自己的挑战。
经常问的问题
哪个peptides可以管理 内在?
最常用的研究范围包括XTERMX000,Selank,NA-Semax,NA-Selank,催产素和Dihexa. 这些一般是小的 p(在~1000 Da之下),可以有效地穿过鼻黏膜. 如BPC-157,TB-500等较大的peptides,大多数GH分泌物的鼻部生物利用率一般较差,更适合注射.
肾上腺素注射是否有效?
完全取决于肽和研究目标. 对于像XTERMX000和Selank那样的CNS-靶向的肽类药物,由于能提供直鼻到脑的运输,因此内鼻投送实际上比注射更有效. 对于像BPC-157和生长激素分泌物这样的系统性肽类,注射提供了远为优越的生物利用率,仍然是首选途径.
如何制备刺鼻喷剂?
研究人员通常在计算浓度时用细菌水重新形成利化的肽,然后将溶液转移到无菌的计量吸入器鼻喷瓶中。 浓度由每次喷洒激活所需的剂量决定(通常为~0.1 XTERMX000每泵). 在2-8°C时采用固态技术和妥善储存对维持肽稳定性和防止污染至关重要。
肾上腺内皮炎是否直接到达大脑?
研究强烈建议是的,通过嗅觉和三分神经途径。 关于催产素、XTERMX000和内鼻胰岛素的研究显示,经鼻吸后氯化萘浓度升高,不能仅靠系统吸收来解释。 然而,通过直接运输到达大脑的准确分数与系统循环的分数因化合物而异,仍然是积极调查的领域.
研究-分级调查
XTERMX000 合作伙伴与可信赖的销售商合作,用已公布的COA进行独立测试的研究化合物.
仅供研究之用. 关联披露:XTERMX000在不增加费用的情况下获得合格购买的佣金。