Peptyd wziewnyAdministracja: Kompletny przewodnik

Większość badaczy peptydów, którzy nie dopuścili się wstrzyknięcia podskórnego, nie biorąc pod uwagę, że w przypadku niektórych związków aerozol do nosa może przynieść porównywalne lub nawet lepsze wyniki. Badanie z 2018 r. opublikowane wBadania farmaceutycznewykazano, że insulina intranasal osiągnęła stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego 7- krotnie większe niż podanie dożylne w równoważnych dawkach, podważając długotrwałe założenie, że wstrzyknięcie jest zawsze standardem złota. Dla konkretnego podzbioru peptydów, szlak nosowo-mózgowy oferuje bezpośrednią drogę, która omija metabolizm pierwszego przejścia i, w niektórych przypadkach, barierę krew-mózg sam.

Przewodnik ten obejmuje naukę związaną z dostawą peptydu do jamy brzusznej, do której peptydy najlepiej nadają się, praktyczne techniki przygotowania, a badacze danych dotyczących biodostępności powinni wiedzieć przed wybraniem drogi podania.

The Science Behind Intranasal Dostawa

Jama nosowa jest czymś więcej niż prostym przepływem powietrza. Górny nabłonek nosowy zawiera obszar węchowy - o powierzchni około 10 cm ² u ludzi - gdzie węchowe neurony sensoryczne przechodzą bezpośrednio przez płytkę krybryczną do żarówki węchowej mózgu. Ten anatomiczny skrót jest podstawą dostarczania leków z nosa do mózgu, koncepcji, która zyskała znaczącą przyczepność w badaniach neurobiologii w ciągu ostatnich dwudziestu lat.

Istnieją trzy podstawowe drogi transportu dla związków podawanych donosowo. Pierwszym z nich jest szlak nerwów węchowych, gdzie molekuły są transportowane wzdłuż neuronów węchowych poprzez mechanizmy wewnątrzkomórkowe lub zewnątrzkomórkowe, aby dotrzeć do żarówki węchowej i, stamtąd, głębsze struktury mózgu. Drugim jest szlak nerwu trójcewkowego, który innerwia nabłonek oddechowy jamy nosowej i przenosi się do pnia mózgu, zapewniając inną bezpośrednią drogę do centralnego układu nerwowego. Trzecią z nich jest wchłanianie ogólnoustrojowe przez bogato unaczynioną śluzówkę nosa, która działa podobnie do wstrzyknięcia, wprowadzając peptyd do ogólnego krążenia.

Dla peptydów, które są skierowane do ośrodkowego układu nerwowego - nootropików, anksjolityków, neurośrodków ochronnych - pierwsze dwa szlaki są szczególnie cenne. Badania przeprowadzone przez firmę Lochhead i Thorne (2012 r.) wykazały, że wewnątrzczaszkowe dostarczanie dużych cząsteczek, w tym peptydów i białek, może spowodować osiągnięcie stężeń w mózgu, które wymagałyby większych dawek ogólnoustrojowych, aby się zgadzały. Dlatego intranasal Semax, Selank i oksytocyna stały się przedmiotem intensywnych badań.

Biodostępność: Intranasal vs. Wstrzyknięcie

Dostępność biologiczna jest zmienną krytyczną przy porównywaniu dróg podania, a dane różnią się znacznie w zależności od danego peptydu. Małe, względnie lipofilowe peptydy mają tendencję do wykonywania dobrze donosowo, podczas gdy większe peptydy napotykają znaczące bariery absorpcyjne.

błony śluzowej nosa stanowi kilka wyzwań dla wchłaniania peptydu: śluz śluzowych zamiata związki w kierunku nosogardzieli w ciągu 15- 20 minut, enzymatyczne degradacja przez aminopeptydazy i proteazy w nabłonku nosa może rozbić peptydy przed ich absorpcji, a ciasne skrzyżowania między komórek nabłonkowych ograniczają transport parakomórkowy molekuł większy niż około 1000 Daltonów.

Wzór jest jasny: peptydy poniżej około 1000 Da z pewnym stopniem lipofility mają tendencję do wykonywania najlepiej w układzie wewnątrzczaszkowym. Semax i Selank zostały opracowane specjalnie z myślą o dostawie do nosa przez rosyjskich badaczy farmaceutycznych, co częściowo wyjaśnia ich silne działanie donosowe. Większe peptydy, takie jak BPC-157 i większość sekretagog hormonu wzrostu nie mają profilu absorpcyjnego, który sprawiłby, że do podawania donosowego praktyczne bez wzmacniaczy absorpcji.

Najlepsze Peptydy do podawania donosowego

Nie każdy peptyd jest kandydatem do nosa. Opierając się na dostępnej literaturze badawczej i doświadczeniu społeczności, tutaj są peptydy najczęściej i z powodzeniem stosowane drogą donosową.

Semax i NA- Semax

Semax jest prawdopodobnie plakat dziecka do dostarczania peptydu donosowego. Opracowany w Instytucie Genetyki Molekularnej w Rosji, został zaprojektowany od początku jako aerozol do nosa. Semax jest syntetycznym analogiem ACTH (4- 10) ze zmodyfikowanym C- terminusem, który poprawia stabilność przed degradacją enzymatyczną. Jego główne badane efekty to upregulacja ekspresji BDNF, modulacja systemów serotoninergicznych i dopaminergicznych, oraz neuroochrona przed stresem oksydacyjnym. Wariant N- acetylowy (NA- Semax) dodaje grupę acetylową, która dodatkowo zwiększa stabilność i może zwiększyć moc. Dawkowanie badawcze w literaturze zazwyczaj waha się od 200- 600 mcg na podawanie, podawane 1-3 razy na dobę.

Selank i NA- Selank

Selank jest syntetycznym analogiem immunomodulującej tuftiny peptydowej, opracowanej również w rosyjskich instytutach badawczych. Przeprowadzono głównie badania nad działaniem anksjolitycznym i nootropowym, w których wykazano modulację ekspresji receptora GABAA, wpływ na metabolizm IL- 6 i monoaminy oraz korzystny profil bezpieczeństwa w modelach przedklinicznych. Podobnie jak Semax, został zaprojektowany do użytku donosowego. Biodostępność donosowa 60- 80% powoduje, że jest to jeden z najlepiej wchłaniających się peptydów nosa. Formularz N- acetylowy (NA- Selank) zapewnia zwiększoną stabilność enzymatyczną i potencjalnie wydłużony czas działania.

Oksytocyna

Oksytocyna intranasalowa była przedmiotem setek badań klinicznych dotyczących jej wpływu na poznanie społeczne, lęk, zaufanie i więzi. Chociaż biodostępność ogólnoustrojowa przez nos jest dość mała (2- 5%), efekty kliniczne obserwowane w badaniach zdecydowanie wskazują na znaczące uzyskanie OUN przez bezpośrednie drogi nosowo-mózgowe. Protokoły badawcze zazwyczaj używają 20- 40 IU dostarczanych za pomocą skalibrowanych aerozoli do nosa. W szczególności przegląd systematyczny do roku 2020Psychoneuroendokrynologiastwierdzono, że oksytocyna intranazalna powodowała wymierne działanie behawioralne i neuroobrazowe w większości kontrolowanych badań, co zwiększa żywotność tej drogi podania dla tego konkretnego peptydu.

Dihexa

Dihexa (N-heksanoic- Tyr- Ile- (6) -aminoheksanowy amid) jest małym analogiem angiotensyny IV, wykazującym znaczącą moc w badaniach przedklinicznych poznawczych. Jego stosunkowo niewielka wielkość i lipofilowa grupa heksanoilowa sprawiają, że teoretycznie jest podatna na wchłanianie z nosa. Niektórzy badacze zbadali dostawy donosowe, choć opublikowane dane dotyczące biodostępności specjalnie dla tej trasy pozostają ograniczone. Siła działania związku w stężeniach pikomolarnych oznacza, że nawet skromne wchłanianie z nosa może być funkcjonalnie istotne.

Jak przygotować Peptide Nasal spray

Przygotowanie aerozolu do nosa z liofilizowanego peptydu wymaga zwrócenia uwagi na sterylność, dokładne obliczenia dawkowania i odpowiedni sprzęt. Poniżej przedstawiono standardową metodę przygotowania laboratoryjnego udokumentowaną w protokołach badawczych.

Wyposażenie wymagane

Badacze zazwyczaj używają jałowej butelki aerozolu do nosa (większość dostarcza 0,1 mL na dawkę), wody bakteriostatycznej (woda BAC) jako rozpuszczalnika do rozpuszczania, gazików nasączonych alkoholem do topów fiolki i standardowych strzykawek do transferu. Niektóre protokoły wymagają sterylnego roztworu soli fizjologicznej (0,9% NaCl) zamiast wody BAC, szczególnie w przypadku wrażliwych związków lub gdy zawartość alkoholu benzylowego jest problemem.

Obliczenia dawkowania

Matematyka jest prosta, ale ważna, by być poprawnym. Jeśli butelka aerozolu do nosa dostarcza 0,1 mL na pompę, a dawka docelowa wynosi 300 mcg na aerozol, wymagane stężenie wynosi 3 mg / mL (3000 mcg na mL). Dla 5 fiolki z peptydem mg, rekonstytucja z 1,67 mL wody BAC dawałaby około 3 mg / mL. Większość naukowców okrąża do wygodnych objętości i dostosować liczbę dawek odpowiednio.